# 羅伯特·蘭格：醫學界的愛迪生 > 生物工程先驅談藥物遞送系統、可降解材料與組織工程，以及從實驗室走向臨床的路徑。 - 原標題：#105 – Robert Langer: Edison of Medicine - 期數：第 105 期 - 釋出日期：2020-06-30 - 嘉賓 / 主題：羅伯特·蘭格：醫學界的愛迪生 - 網頁版：https://lex.qiaomu.ai/tw/ep/robert-langer/ - 官方頁面：https://lexfridman.com/robert-langer/ - 精讀字數：約 8255 字（閱讀約 18 分鐘） > 本文為 lex.qiaomu.ai 基於原始訪談的 AI 改寫中文精讀，非官方翻譯；引用請註明出處並連結網頁版。 Robert Langer 是 MIT 的教授，歷史上被引用次數最多的工程師。截至這次對話，他的論文被引用超過 295,000 次，H 指數 269。這個數字在工程學領域基本沒有人能接近。 但這次對話裡最值得琢磨的不是這些數字。是他講的另一件事：他和博士後導師 Judah Folkman 當年做出兩項互相支撐的發現，一篇論文投給《Nature》被拒，改投《Science》被接收；另一篇投給《Science》被拒，改投《Nature》被接收。 同一批工作，兩家頂刊的編輯給出了完全相反的判斷。這件事本身說明了科研評價體系長什麼樣，也說明了 Langer 後來幾十年做事的底層邏輯：他不等別人認可，他先把東西做出來，做到別人無法忽視。 ## 魔術和科學，共享同一個機制 訪談從一個很輕的話題開始。Langer 喜歡魔術。 他說魔術和科學有相通之處，都能讓人驚訝。他自己看魔術時，會一邊享受那種“本來不可能發生的事發生了”的震撼，一邊在腦子裡拆解它是怎麼做到的。這種雙重身份他太熟悉了，做研究時，他既是那個知道機關在哪的人，也是那個被實驗結果驚到的人。 他講了一個自己最愛的魔術，叫“隱形牌組”。觀眾被要求假想手裡有一副牌，洗牌、抽牌、記住花色，然後把這副想象中的牌洗亂。整套動作都在空氣裡完成。最後 Langer 從後褲兜裡掏出一副真牌，翻開，裡面恰好有一張牌是反著的，正是觀眾剛才想的那張。 > 有時候你會夢到一個發現，然後你真的在某種程度上發現了它。(Robert Langer) 這段話不是修辭。他後面整場對話都在描述同一件事：一個念頭如何從模糊的想象，變成實驗室裡可驗證的東西，再變成病人身上的藥。 ## 被拒稿的那幾年，他也懷疑過自己 Lex 問他，早期的拒稿是什麼感受。 Langer 沒有給出那種“我從不在意”的成功學答案。他說很沮喪，非常沮喪。他和 Folkman 都認為工作做得不錯，結果被拒。他也提到經費申請被拒，早期被拒得很多。 情緒是分層的：先是難過，然後是有點生氣，覺得審稿人沒看懂，再往後，想法變了，他開始懷疑是不是自己沒講清楚。 這個轉折很關鍵。多數人被拒後會歸因於外部，審稿人不識貨，體制有問題。Langer 的路徑是把它轉成自己的問題：那我就寫得更清楚一點。他拿到審稿意見後，會逐條看對方到底哪裡不喜歡、哪裡沒理解，然後塞進下一版。 > 你會經歷幾個階段，然後你說，好，下次我解釋得更好一點。(Robert Langer) 這套反應模式，後來貫穿了他四十多年。他的實驗室做出過很多“第一次”，每一次都伴隨著大量的“不行”。 ## 血管抑制劑：從提出到上市，用了 28 年 這是整場對話裡資訊密度最高的一段，也最能說明基礎科研到藥物上市之間到底隔著什麼。 先說背景。血管是動脈、靜脈、毛細血管的總稱，負責輸送氧氣和營養、運走廢物。腫瘤要長大，必須長出自己的血管，因為腫瘤體積一大，靠周圍組織擴散過來的養分就不夠了。腫瘤要轉移，也就是擴散到全身、最終致命，同樣依賴新生血管。 於是有了一個想法：如果能找到某種物質，阻止血管長進腫瘤，就等於掐斷了腫瘤的補給線。 Folkman 提出這個思路的時候，很多人覺得他瘋了。 > 回過頭看這是個顯而易見的想法，但當年 Folkman 博士第一次提出時，很多人覺得他相當不靠譜。(Robert Langer) Langer 當時是 Folkman 的博士後。他坦言，那會兒自己對生物學和生物化學瞭解不多，確實是在黑暗裡摸索。 摸索的第一步不是找藥，是造工具。研究血管生長，得先有一個能測量它的方法，術語叫生物測定（bio assay）。當時沒有現成的。血管生長很慢，要觀察幾個月，需要一個能在體內持續、緩慢釋放某種物質的系統。 這個系統就是聚合物（polymer）。通俗說，就是塑膠、橡膠這一類材料。Langer 把它做成一個可以植入的載體，讓裡面的分子以可控速度緩慢擴散出來，持續數週甚至數月。 路徑就此清晰：先有聚合物緩釋系統，再有生物測定方法，然後從軟骨裡分離各種分子，一個個試。絕大多數不管用。他們運氣不錯，找到一個有效但尚未純化的分子。1976 年，那篇論文發表在《Science》上，是最早一批血管生成抑制劑的分離工作。 然後呢？ 接下來 28 年，是別人沿著這條路繼續走。不同的生長因子被分離出來，有些用的正是他們開發的技術；然後有人找到阻斷這些因子的辦法，再有人把它做成藥。多家公司投入，包括 Genentech。研發成本以十億美元計。 2004 年，也就是他們起步 28 年後，第一個此類藥物 Avastin 獲得 FDA 批准。它後來成為生物技術史上銷售額最高的藥物之一，獲批適應症覆蓋多種癌症，還包括黃斑變性這類眼部異常血管疾病。 Lex 追問：這在對抗癌症的戰爭裡算不算一個聰明的策略？ Langer 的回答很實在：切斷供血，等於把腫瘤餓小。腫瘤變小之後，化療和免疫治療對付起來容易得多。大腫瘤和小腫瘤，治療難度完全是兩個量級。 這裡有個數字值得停下來看：28 年，數十億美元，無數人接力。這是基礎研究轉化為藥物的真實時間尺度。公眾討論新藥時常常忽略這一點，一個實驗室發現到病人用上，中間的跨度可以是一代人的職業生涯。 ## 藥物遞送到底在解決什麼問題 Langer 最核心的貢獻之一，是把“藥物遞送”變成一個獨立的學科問題。 他的定義很簡潔：把藥送到該去的地方，以該有的劑量，用安全的方式。 聽起來簡單，做起來全是硬骨頭。他列了幾個方向： - 能不能只把藥送到癌細胞，不碰其他細胞 - 能不能讓胰島素口服，或者被動透皮吸收 - 能不能讓藥物穿過血腦屏障 - 能不能做出“聰明”的遞送系統，按體內的生理訊號自動響應 最後一條最接近科幻。他舉了個具體例子：糖尿病人的血糖升高時，能不能自動釋放更多胰島素？這已經不是假設，他的實驗室真做出來了。他們把能分泌胰島素的 β 細胞包裹起來，外面加一層保護，免疫細胞和抗體進不去，攻擊不了這些細胞；葡萄糖可以進去，細胞感知到血糖就分泌胰島素。一個完整的閉環，材料學和細胞生物學合起來實現。 他們還做過“智慧微晶片”：外部發一個訊號，晶片按訊號釋放藥物。Langer 認為這類系統未來有可能承接上面那個血糖邏輯，接到訊號就調整釋放量。 Lex 從機器人學角度問：這些東西離機器人有多遠？未來會不會有能在體內遊走、定點給藥的機器人系統？ Langer 的回答保持了科學家式的剋制：某天會，但現在還遠。那屬於奈米技術的範疇，得先把剛說的這些東西進一步微型化。方向明確，時間不確定。 ## 人體這堆東西到底有多難搞懂 Lex 說，從電腦科學和機器人學的背景看，人體複雜得讓人絕望。 Langer 完全同意。他說我們對人體的理解還很淺，很多事情只是剛摸到邊。 他給了一個類比，Lex 提出來的：量子力學在物理裡是一套極其精準、預測力極強的理論，但人類至今說不清它的底層本質到底是什麼。藥物研發有時也是這樣，你知道某個東西有效，卻不完全清楚它為什麼有效。 Langer 說這取決於具體情況。有些藥物，作用通路已經被摸清，機制明確；有些確實是在黑暗裡打槍，也有些是意外發現的，發現者甚至沒意識到自己發現了什麼。 那整個藥物發現流程有沒有標準正規化？他的回答是沒有單一正規化。以血管那條線為例，他拆成了幾步： - 先有理論假設 - 再有能測量、能半定量描述現象的技術 - 然後篩選能產生目標效果的物質 - 再嘗試純化 這之後還有更長的路：證明安全，證明有效。先做動物實驗，再做人體臨床試驗。臨床試驗至少三個階段：一期在小樣本上驗證安全性，二期在小樣本上驗證有效性，三期在大樣本上同時驗證安全和有效，樣本量可能到幾百甚至幾千人，而且必須是嚴格對照的研究。同時還要解決生產製造的問題。 > 先把安全性做出來，再做有效性。首先，不造成傷害。(Robert Langer) 按照塔夫茨大學的估算，現在研發一款新藥的成本超過 20 億美元。其中最大的一塊開銷是人類臨床試驗，遠超其他環節。 ## AI 在藥物研發鏈條裡能插在哪 Lex 問得很具體：資料驅動的智慧系統，在這條鏈上有沒有位置？ Langer 給了肯定回答，並舉了一個很實在的場景。 假設要治某種病，手上有一個快速檢測方法，篩了 10,000 種化合物，結果只有幾種有效，少數有點效果，絕大多數沒用。這時候把化學結構和結果一起交給合適的 AI，讓它去看有效的那幾種有沒有共同特徵，無效的那一批有沒有共同特徵，然後據此預測下一批該測什麼。 這個思路的價值在於，它把“試錯”從純隨機變成了有方向的搜尋。高通量篩選產生的資料量很大，人眼看不出規律，模型可能看得出來。 他也順帶談到成本。給遞送系統加太多功能，價格就上去了。這在做技術方案時是個真實約束，尤其要考慮發展中國家的可及性時。 ## 組織工程：先有畫布，再談作畫 Langer 和 Jay Vacanti 在很多年前開創了組織工程這個方向。他的解釋是：從零開始造一個器官或組織。 基本結構有兩大件。一個是支架（scaffold），他用了 Lex 的比喻，還說“這個說法我得用起來”：支架就像一塊畫布。另一個是細胞，可以放軟骨細胞、骨細胞，也可以是會分化成其他型別的幹細胞，還可以不止一種細胞。 畫布不一定在體內。它可以是體外的結構，這就是所謂的“器官晶片”。器官晶片的意義很直接：更接近人體的藥物測試平臺，可能減少動物實驗和人體試驗。 Lex 追問：能不能在畫布裡織進計算元件，讓它能感知、能控制組織生長？ Langer 說可以，只是眼下大家主要在做驗證，先證明晶片和直接植入體內的效果相當。至於加上感測和控制，某天完全可能。 已經落地的成果裡，皮膚是最成熟的一個。FDA 已經批准，用於燒傷患者和糖尿病皮膚潰瘍患者。血管方面，三期臨床試驗已經完成或接近完成，Langer 的前學生 Laura Niklason 主導了其中很大一部分工作。 其他方向都在不同階段推進：改善聽力的、幫助癱瘓患者的、治療眼部疾病的。肝、腎這些器官都有人在做，多數還早。 神經組織也有人在做。Langer 自己涉獵不多，但他提到 Evan Snyder，此人曾在脊髓損傷相關工作中與他們合作過。 移植排斥怎麼解決？他列了四條路徑： - 把細胞包裹起來，物理隔絕免疫細胞和抗體，上面提到的胰島細胞就是這個思路，合作者是前博士後 Dan Anderson - 讓細胞本身不引起免疫反應，可以用遮蔽技術或基因編輯 - 用患者自己的細胞，或近親的細胞，匹配度更高 - 免疫抑制藥物，這是目前肝移植的標準做法 Lex 問，未來能不能再生任何器官。Langer 說自己是樂觀派，但強調“某天”可能是幾百年。他更願意談的是 10 到 20 年的尺度：未必是壽命的大幅延長，但很多人會活得更好，可能也活得稍長一些。 ## 他眼裡最美的科學構想 Lex 問了個偏浪漫的問題：你見過的最美的生物工程構想是什麼。 Langer 說是 CRISPR。他先宣告這不是他的想法。 他覺得妙的地方在於，這套機制的源頭是細菌對抗病毒的方式。科學家看懂了細菌怎麼剪下、貼上外來基因片段，然後把這套機器拿過來，用來修人的細胞。 但他也承認這件事極難。人體太複雜，直接修復全身細胞幾乎不現實。 他給出的現實路徑是降低難度：不修全身，先改造某一種細胞。比如取一個可能有用的細胞，給它加上識別和殺死癌細胞的能力，這就是 CAR-T 的思路。與其修整個身體，不如找幾個能先落地的點。 醫學的推進方式就是這樣一步步來的。修大腦這種事極難，也許某天能成，但不會先成。 ## 專利：沒有它，藥根本做不出來 Langer 名下已授權和待授權的專利超過 1,100 項，這些專利被許可、轉許可給 300 多家公司。 他怎麼評價專利制度？ 他認為整體上利大於弊。理由非常硬：一款新藥超過 20 億美元，如果沒有專利保護，沒有資本會投這筆錢，因為做出來之後任何人都能仿製。專利制度是讓鉅額投入有可能發生的前提。 但它有反面。當一款藥很成功時，你當然希望所有人都能用上。專利讓這件事一開始能夠發生，之後卻可能在一定程度上阻礙它，至少對某些人、某些公司是這樣。 流程上他講得很清楚：先做研究、拿到發現，寫成一份“技術披露”交給 MIT 的技術轉移辦公室；辦公室轉給專利律師，律師結合披露內容和與研究者溝通的結果起草專利；然後和美國專利商標局來回往復。可能第一次、第二次、第三次都不批，但審查員會告訴你為什麼不批，你據此調整，最終可能拿到，也可能拿不到。 ## 40 家公司，市值約 230 億美元，他認為關鍵不在科學 Lex 請他講創業成功的公式。 Langer 的回答可能會讓很多科學家不服氣：最重要的大概是和他合作的商業人才。回頭看那些做得好的公司，是因為有優秀的商業人；做得不夠好的，是因為商業人不夠強。 科學側他給了幾條標準： - 做出的是一個平臺，能用在 A、B、C、D、E 等一系列問題上，而不只是一個單點 - 至少有一篇發表在頂刊上的好論文 - 在動物模型上做到可復現 - 專利申請了，最好已經授權，而且權利要求寫得既好又寬 他特別提到權利要求要“寬”。這是專利質量的核心，寫窄了等於沒用。 還有一個常被忽略的驅動力：往往是實驗室裡某位博士後或博士生，在這件事上投入了生命中的一大段，他有強烈的意願去那家公司，想親眼看到自己做的東西改變別人的生活。這種熱情是公司啟動時最稀缺的燃料。 商業側他列了更長的一串：看人要準，才能招對人；要有戰略，尤其面對一個能解決很多問題的平臺時，得判斷先做哪一個、再做哪一個；要懂 FDA 的監管路徑和臨床試驗設計；要能極強地融資；還得會管理人。 關於“先做哪一個”這個決策，他說大概有六七條判斷標準，而且不只看科學： - 市場是大還是小 - 有沒有好的動物模型，能不能快點驗證，而不是拖 50 年 - 臨床試驗能不能設出清晰的終點，讓你可以下判斷 - 競爭格局如何，別人有沒有別的做法 - 能不能進醫保報銷 - 製造上有沒有坑 這套東西看起來樸素，但每一條都是真實踩過坑之後總結出來的。 ## 管一個上千人的實驗室，他說只想要一件事 Langer 的實驗室年經費超過 1,000 萬美元，在編研究人員超過一百人，歷史上帶過的人接近一千位。 Lex 說研究者往往個性強、多少有些古怪。Langer 笑著接受了這個說法。 他的管理哲學聽起來過於簡單：他就是希望實驗室裡的人開心，做他們希望能讓世界變好的事，做能讓世界變好的科學。他覺得只要能這樣，實驗室自己就會運轉。 那怎麼讓一個研究者開心？答案還是很簡單：讓他覺得自己在做一件真正重要、能影響很多人生活的事，並且有進展。有了這兩點，人就會對自己滿意，就會開心。 那大問題從哪來？他說來源很多元。有時是他自己想到的，有時是實驗室裡某人想到的，可能是一項新技術，也可能是想把某件事理解得更透。也有外部機構找上門，比如比爾及梅琳達·蓋茨基金會、青少年糖尿病研究基金會，直接問能不能幫忙解決某個問題。 他並不掩飾自己也會講過去的挫折。知道他經歷的人，會知道他不是一路順風。這種坦誠本身就是一種激勵：你能撐過去，別人也能。 ## 學術界的隱憂：錢，和不設框的人 Lex 提到計算機和 AI 領域很多優秀研究者流向工業界。Langer 怎麼看科學研究的未來？ 他說去工業界好，留在學術界也好。他有很多學生兩條路都走過，都做出了很好的事業。 學術側他最擔心的是經費，尤其是非定向的經費，也就是能自由做基礎研究的那部分錢。他把這列為第一位的問題。 他自己經費狀況不錯，最近十多年都比較順利，但他仍然一直擔心，因為執行經費裡軟錢的比例高於硬錢。蓋茨基金會、青少年糖尿病研究基金會、一些公司願意投，同時也有 NIH 的政府經費，這些對他都很重要。他把這種持續的不安當成流程的一部分。 Lex 提了個假設：假如給你 1,000 億美元，但不能用於你自己的研究，你會怎麼決定投給誰？ Langer 說第一步是形成清晰的願景，而且不同慈善家有不同願景。他舉了兩個例子。 David Koch 對癌症研究興趣濃厚，部分原因是他自己得過前列腺癌。很多人是這樣，自己或親人患病，於是把錢投向相關研究。 Bill Gates 的路徑不同。他有了財富之後，思考的是怎麼產生最大的影響，最後落在發展中國家的人身上，落在疫苗和藥物上。 有了願景之後，第二步是問：如果這是你的目標，全世界誰做得最好？ 他還補了一層常被忽視的考慮：除了資助重要領域，還要幫年輕人。這兩件事有時候是衝突的。像他這樣資歷深的實驗室，解決某些問題可能效率更高，但他不年輕了。他培養了很多年輕人，但那和直接支援一位剛起步的助理教授不是一回事。 所以他認為健康的結構是這樣的：政府經費、關注特定疾病的基金會、其他型別的基金會，各自從不同角度切入，有人釋出專案徵集看誰做得最好，有人直接去找人。David Koch 和 Bill Gates 這兩種方式都用了。 ## 學術體制的“格子”，和那些裝不進去的人 Langer 早年找教職時並不順利，因為他不太符合任何一個現成的分類。化學工程不像，生物學也不像，他卡在中間。 Lex 問他怎麼看這個體制問題：怎麼讓那些很優秀但不在上一代學科分類裡的人有機會？ 他的答案是系主任得有眼光，而且確實有些人有。 他舉了 MIT 機械工程系的例子。這個系最近招了 Giovanni Traverso，此人是分子生物學家，也是胃腸病學家，同時做出了很好的機械工程工作，設計新型藥丸之類的東西。一個機械工程系願意招這樣背景的人，Langer 認為這是眼光，而且這個系以後會因此受益。 他又提到 MIT 媒體實驗室招了 Ed Boyden 這樣的人，做的也是非常跨領域的事。這些都屬於領導層的視野問題。 ## 癌症會被治癒嗎 Lex 問，某天我們能不能治癒癌症。 Langer 說當然會，但不知道那天什麼時候來。他補了一句：很少有事情能在幾年內解決。“所有癌症”這個說法本身就很重。 那治癒會是什麼樣子？靠哪些學科？ 他的回答是生物學和工程的結合。生物學負責搞清正確的遺傳機制，可能還有免疫機制；工程負責把分子生產出來、做出正確的遞送系統、把它精準送到該去的地方。 這個回答其實概括了他一輩子的工作方式。他不把自己定義為生物學家或化學家，他做的是把工程方法帶進醫學問題裡。 ## 完美餅乾和巧克力 訪談最後輕鬆了一下。Langer 喜歡巧克力，提到兩家店：Ben & Bill's 的巧克力，以及 Chestnut Hill 那家 Rosie's Bakery 的 Soho Globs 曲奇。 Lex 說自己為了趕論文熬到凌晨三點，結果在 Rosie's 網站上看了半天曲奇圖片。 他問，未來能不能用化學，甚至資料驅動的 AI，做出完美的曲奇？ Langer 說兩者都有，工程某天會幫上忙。巧克力也一樣。他提到自己的前博士後 David Edwards，現在是哈佛教授，在劍橋附近開了 Café ArtScience，也在做用工程方法研究香氣這件事。 然後他說了一句總結性的話：他預期某天 AI 和工程會進入幾乎一切領域。包括做出完美的曲奇。 ## 他最自豪的東西不是專利 Lex 最後問：回顧一生，做出了這麼大的正面影響，你最自豪的是什麼？ Langer 的答案是學生。 他帶過接近一千人。其中 18 位入選美國國家工程院，16 位入選美國國家醫學院。有人做了公司 CEO，有人做了大學校長。大約 8 位在 MIT 任教，12 位左右在哈佛。 > 他們不是我的孩子，但某種程度上接近我的孩子。看到他們過得好、做了那麼多好事、過得開心，這讓人感覺非常好。(Robert Langer) 295,000 次引用、1,100 項專利、40 家公司、23 億美元市值，這些數字確實驚人。但他自己挑出來放在最後的，是人的成長。 這大概也能解釋他前面那些回答為什麼那麼樸素：希望實驗室裡的人開心，希望他們做能改變世界的事，被拒稿後先想是不是自己沒講清楚。這些不是姿態，是他真正在用的方法。傳下去的不是技術，是這套方法，然後這些人再造出新的技術。 ## 如果要從他身上拿走點什麼 這場對話跨了四十多年，落到可操作層面，有幾條是普通人也能直接用的： - 被拒時先假設是自己沒講清楚。拿到具體反饋後逐條對照，把問題改寫成下一版的改進項，而不是把精力花在判斷對方水平上。 - 判斷一個想法值不值得做，看它能不能成為一個平臺，能不能用在 A、B、C、D 一系列問題上，而不是隻能解決一個點。 - 接受時間尺度。從發現到落地可以是 28 年。給自己做的事設一個合理的耐心視窗，用階段性成果來標記進度，比如一篇論文、一次動物實驗復現、一項專利，而不是用最終成果。 - 把工具當成果。當現有方法測不出你想測的東西時，造工具本身就是一等一的貢獻，很多人會沿著它走幾十年。 - 做跨領域的事，就得準備好不被現成的格子接納。找那些有眼光、願意為跨界的人破例的機構或負責人，而不是硬把自己塞進一個分類裡再抱怨不舒服。 - 如果要做轉化，早點去找真正強的商業夥伴。科學問題你可能解決得了，市場、監管、融資、製造這些，單靠科學家身份很難覆蓋。 - 衡量影響力時，除了論文和專利，也算一算你帶出來的人。那是複利最高的一項。