# 保拉·阿爾洛塔：從幹細胞到類器官的大腦發育 > 神經生物學家講述用幹細胞培養大腦類器官，研究皮層發育與疾病機制的前沿工作。 - 原標題：Paola Arlotta: Brain Development from Stem Cell to Organoid - 期數：特別節目 - 釋出日期：2019-08-12 - 嘉賓 / 主題：保拉·阿爾洛塔與大腦類器官 - 網頁版：https://lex.qiaomu.ai/tw/ep/paola-arlotta/ - 官方頁面：https://lexfridman.com/paola-arlotta/ - 精讀字數：約 6063 字（閱讀約 13 分鐘） > 本文為 lex.qiaomu.ai 基於原始訪談的 AI 改寫中文精讀，非官方翻譯；引用請註明出處並連結網頁版。 人類的大腦，在地球上只被進化出來過一次。 Paola Arlotta 是哈佛大學幹細胞與再生生物學教授，研究人類大腦皮層如何誕生、分化、組裝。Lex Fridman 問她，宇宙中出現像人腦這樣東西的機率有多大。她的回答很乾脆：這件事在這顆星球上發生過一次，就說明它可以再發生，剩下的只是機率問題。真正的問題是，我們不知道這個機率有多小。 因為我們對哺乳動物大腦的瞭解，絕大部分來自小鼠。把小鼠大腦和人腦的圖片並排放在一起，它們長得完全不像。這不意味著研究小鼠沒有價值，恰恰相反，我們關於大腦的很多基礎知識都來自小鼠。但有些問題，小鼠永遠回答不了。 ## 造一個大腦要多久，物種自己說了算 人類大腦的建造時間，是"人類時間"。從受精卵到嬰兒出生，大約九個月；從一個嬰兒到擁有一個能支撐這場對話的成年大腦，還要再花二十年。 小鼠呢？從胚胎到出生，二十天左右。 Arlotta 講了一個細節。把小鼠幹細胞放進培養皿，讓它長成小鼠類器官，速度快；把人類幹細胞放進同樣的培養皿，讓它長成人腦類器官，速度慢。同一個實驗流程，兩種物種，節奏完全不同。 > 發育過程本身，被物種的速度控制著。這不是偶然，它對最終得到什麼樣的腦有意義。（Paola Arlotta） 換句話說，人類大腦之所以需要這麼長時間，不只是因為它更復雜，因為"慢"本身就是這套建造程式的一部分。時間尺度不是副產品，是設計。 ## 先燒磚，再蓋樓，順序不能亂 胚胎髮育的起點，是一個叫神經管的結構。它是一根貫穿胚胎全身的細胞管子，從頭部一直延伸到尾部。這根管子會自己組裝出來，在胚胎裡能發生，在培養皿裡用幹細胞也能發生。 管子裡住著類似幹細胞的東西。一開始它們比較均一，比較多能，也就是說，同一個細胞有潛力變成很多種不同的細胞。隨著時間推移，這些祖細胞變得越來越異質，分化出各種型別，再往下生成不屬於幹細胞家族的特定腦細胞。 可以把胚胎期理解成燒磚、砌牆的階段。你在造磚頭，把磚頭擺成建築、結構、腦區，然後在這些不同種類的細胞之間建立連線，尤其是神經元之間的連線。 這裡有個容易被忽略的點：**細胞被造出來的順序，本身就在服務最終產物。** 神經元先造，星形膠質細胞這類支援細胞後造。為什麼不能等所有細胞都造好，最後再一股腦拼起來？因為細胞在發育過程中是挨著彼此長的，它們會互相影響對方的發育。一個細胞孤零零在培養皿里長大，和它在一群正在發育的同伴中間長大，接收到的訊號完全不同，長出來的東西也不同。 Arlotta 用了一個比喻：這是一場編排極其精密的舞蹈，我們每一個人發育時，它都按同樣的方式跳一遍。 ## 細胞也會"感覺"到壓力 驅動這套舞蹈的"程式碼"是什麼？一部分是幾百萬年進化打磨出來的基因程式，讓某些細胞在特定時間出現、變成特定型別。另一部分是機械力。 神經管不會永遠是一根管子。發育到某個階段，管子前端會膨脹，形成大腦的原基。這個過程中，細胞會感受到擠壓、拉伸、彎曲。這些物理力和一週前完全不同。細胞感知到"我被擠成這個形狀了"，於是開始表達新的基因，因為它現在處在轉角上，或者處在一段被拉長的細胞帶裡。 > 機械的、物理的力，也在塑造細胞的命運。所以不只是化學，還有力學。（Paola Arlotta） 對一個習慣了軟體和電路的人來說，這一點值得停下來想一想。我們談"資訊"，通常預設是化學訊號、電訊號、基因序列。但在這裡，形狀和壓力本身就是資訊。細胞不是先接收指令再改變形狀，形狀的變化直接改寫它接下來要執行的程式。 ## 列印一個大腦，和發育出一個大腦 Lex 提了一個工程師式的問題：既然知道了積木是什麼，為什麼不直接列印一個大腦？ Arlotta 的回答揭示了兩條路的根本差別。假設你拿到同樣的細胞，同樣的積木，理論上你可以把它們按同樣的方式列印出來，每次都一樣。但列印出來的大腦，未必能用得像發育出來的大腦那樣。 原因在於積木本身的歷史。那些細胞是在一個和大腦完全不同的環境裡被製造、被培養出來的。它們已經被那段經歷改寫了。用它們拼出來的東西，從定義上就不同於在真實發育環境裡長出來的東西。 那走發育這條路呢？你會看到，有些類器官會長歪，這一批和下一批不一樣。而真實的胚胎，幾乎每次都走對。一個嬰兒出生，大腦和隔壁嬰兒的大腦高度相似，例外極少。這就是為什麼 Arlotta 說，進化在這場遊戲裡打得非常緊。 Lex 追問：這套建造過程是不是沒有一個獨裁式的中央排程？沒有誰在高處發號施令，說這個細胞長錯了，殺掉它？ 她的回答是，可能性很多，而且是分散式的。不同物種用幾乎相同潛力的幹細胞，造出了蜥蜴腦、雞腦、人腦，每一種都服務於那個物種自身的生存。進化沒有指定唯一正確答案，它給了很多條路，每條路在自己的語境裡都成立。 ## 髓鞘的反直覺故事 高中生物課本會告訴你，髓鞘是包在軸突外面的絕緣層，讓電訊號跳著走，速度更快。這個說法沒錯。 沿著這個邏輯推下去，一個更大的腦、一個更復雜的神經系統，理應需要更多髓鞘，因為資訊要從 A 點快速傳到 B 點。 但大約五年前，Arlotta 的團隊發現了一件相反的事。在人類和非人靈長類大腦皮層最頂層，也就是進化上最新、被認為負責最複雜認知功能的那批神經元，軸突上的髓鞘非常少。而且分佈方式很怪：這裡一小段，然後一大段裸露，再一小段，有的地方乾脆完全沒有。 她最初的猜測是，進化還沒走到那一步，再給幾百萬年，這些神經元也會被髓鞘包滿。 > 但我現在認為，少髓鞘可能才是大腦的未來。更少的絕緣，意味著你在軸突上能做的事更靈活，因此能承載更復雜、更不可預測的功能。（Paola Arlotta） 這個轉向值得細想。髓鞘不只影響速度，它還影響時序。訊號什麼時候到、比另一個訊號早到多少毫秒，本身就是資訊。如果髓鞘的分佈可以被動態調整，那麼同一根軸突在不同時刻傳遞的訊號時序就可能不同，能編碼的內容隨之增加。 進化在最"高階"的神經元上選擇減少絕緣，換取靈活性。這和我們直覺裡"越高階越快、越快越好"的想象，方向不太一樣。 ## 出生時的大腦，只是半成品 先天和後天各佔多少？Arlotta 的回答是，兩者都要。 嬰兒出生時，大腦裡大部分細胞和結構已經就位。接下來二十年，是和環境互動的過程。那個被基因指令建得或完美或不完美的大腦，會把這二十年裡遇到的一切吸收進自己的成熟過程。 最有力的證據來自感覺器官失效的研究。一個天生失明的孩子，原本該處理視覺的那塊皮層，出生後發育路徑會改變，可能被徵用來做別的事。這是可塑性最極端的表現。 可塑性是硬體層面的能力。它不是軟體在已有電路上跑新程式，是電路本身根據輸入重新佈線。所以經驗真的會改變你大腦的物理結構，你和我在不同的學校、學不同的東西、過不同的童年，腦子裡長的東西就是不一樣。 還有一個容易被忽略的時間維度：髓鞘化一直持續到二十五到三十歲。一個六歲孩子，製造成熟少突膠質細胞的過程才剛剛開始。也就是說，"大腦發育完成"這件事，比大多數人以為的要晚得多。 ## 類器官不是大腦 Arlotta 特意請求把這句話留在影片裡：**腦類器官不是大腦。**這條界限劃得很硬，容不得含糊。 類器官是一種可以在培養皿裡從幹細胞發育出來的細胞系統，它能模擬大腦發育的某些方面，不是全部。最大的類器官直徑只有四到五毫米，大概是一顆小葡萄乾或者蘋果籽的大小。和真正的人腦相比，它簡單得多。 但它有一個不可替代的位置：目前只有它能讓人真正"看著"人腦發育過程展開。 人腦的發育全部發生在子宮裡。我們永遠無法直接接觸那個過程。類器官是退而求其次的選擇：一小堆幹細胞，被引導著啟動神經管形成，然後從中長出大腦裡存在的很多細胞型別。你可以看著它發生，可以研究它。 它還能用來研究疾病。取患者的一份血液或皮膚樣本，重程式設計成幹細胞，再讓這顆帶有該患者完整基因組的幹細胞走一遍形成腦類器官的過程。然後你問：這段基因程式碼，對發育的哪些環節做了什麼？ > 有史以來第一次，你可能會得到類似"哪些細胞和自閉症有關"這樣的答案。它像一扇小小的、粗糙的窗，看向過去，看向這個孩子的大腦當年被建造的那段時間。（Paola Arlotta） 自閉症譜系障礙有很多種型別，目前醫學界連哪些腦區、哪些細胞型別受到影響都所知甚少。有了這套系統，就可以在實驗室裡追問：發育過程中出了問題時，是哪些細胞受影響？控制大腦發育的分子有千千萬，具體是哪幾個搞砸了？最終產物到底是什麼，是迴路變弱了，是缺少某種細胞，還是別的什麼？ 搞清楚這些，治療和照護才能建立在理解之上，而不是僅憑當下的診斷標籤。 ## 一扇看向過去的窗，能看多清楚 檢測異常有多難？Arlotta 說，出問題的地方可能在很多層級。一個細胞被造出來了但功能不對；一個細胞根本沒被造出來；細胞之間的相互作用方式變了。 好在工具在進步。今天的單細胞技術，可以在成千上萬個細胞的海洋裡，以極高精度讀出單個細胞的分子畫像。把健康個體和神經發育疾病患者的單細胞基因表達做對比，差異會浮出來。再結合類器官本身，還能問功能層面的問題：這些神經元怎麼通訊，對刺激怎麼反應，異常在哪裡。 侷限也很清楚。類器官的變異性比真實胚胎大得多。真實胚胎有完整的身體語境，有全套我們還不知道的建造程式碼。類器官一部分靠自己組裝，因為某些結構細胞天生知道怎麼搭；另一部分靠研究者往培養基里加因子，而這些因子大多是從小鼠研究裡學來的，覆蓋範圍有限。 結果是，今天的類器官更像一個還原論版本，主要模擬發育早期事件，造不出很複雜的解剖結構。規模倒不是瓶頸，一個生物反應器裡可以養五十到一百個類器官。真正的瓶頸是讓它們彼此之間足夠一致。變異性太大，你就永遠分不清看到的是規律還是例外。 ## 倫理不是科學家一個人說了算 這門科學往哪裡走，倫理框架必須跟上。Arlotta 的態度很明確：每一場關於倫理的討論，都要基於當下模型的實際資料，以及明天會有的模型的資料。這是一場持續的對話，今天定不了明天的事。 參與對話的人不能只有科學家。生物倫理學家、律師、哲學家、精神病學家、心理學家都要在場，因為最終做決定的是社會，不是實驗室。 同時她也強調科學家自身的道德責任。如果能對一個神經精神疾病患者的腦發育過程做實時觀察、用藥物干預、看到修復，這種變革性在五年前完全不可想象。今天可以做了。不做，代價是什麼？ 反方的擔憂也真實存在：這套系統可能被濫用，或者某天組織表現出我們不願意看到的特性。Arlotta 的回應是，今天就今天而言，這不是問題，系統還足夠簡單，和真實大腦差距足夠大，收益遠大於風險。但因為它的確是腦組織，我們有義務持續審視。 她還提了一個關於語言的例子，很值得記住。同一個細胞系統，叫它"腦類器官"，和叫它"人腦"，公眾的反應會截然不同。所以科學家和記者在描述它的時候都得小心，讓這場辯論是一場基於真實資料的真辯論。 > 我們和記者一樣，都需要注意描述的方式。這是我全部的請求。（Paola Arlotta） 這一點和自動駕駛領域的語言問題一模一樣。同一個技術，用不同的詞描述，公眾對"該怎麼往前走"的判斷會完全翻轉。技術討論裡，命名從來不是小事。 ## 同一首曲子，不同的樂團 Lex 問她，養兩個孩子，從人腦裡學到了什麼。 她說學到太多了。孩子有驚人的可塑性心智，父母的責任是用健康的方式滋養它，讓他們保持好奇、保持冒險，別在恐懼里長大，同時尊重他們本來的樣子，那部分來自基因。 她的兩個孩子性格差異很大，儘管是同一對父母生的。原因在遺傳學：每次配子結合，基因重新洗牌，產生一個基因組合全新的個體。所以兄弟姐妹從基因上就不同。 那為什麼他們的大腦看起來又那麼像？Arlotta 的比喻很漂亮：你擁有的基因，是那場發育交響樂的樂譜。不同的基因組合，會讓同一份樂譜演奏得略有不同。 > 就像同一首曲子，換一個樂團、換一種性格來演奏，出來的音樂不一樣。還是同一個作者的作品，但高中樂團演奏出來，和斯卡拉歌劇院演奏出來，是兩回事。（Paola Arlotta） 所以你和另一個人出生時，大腦表面上是一樣的：同樣的細胞型別，相似的連線模式。但細胞的屬性不同，細胞對外部環境的反應也不同。基因決定了樂團，環境決定了這一場演出。 ## 大腦還在進化，皮層會適應技術 研究大腦多年，有沒有改變 Arlotta 看自己的方式？ 她說幾乎無法把人的行為和人腦的工作方式分開來看。看到一個青少年情緒起伏、想法古怪，她腦子裡會自動跳出：他們正處在可塑性關鍵期，突觸正在被修剪，所以他們困惑。這個解釋讓她對行為的看法不太一樣了。 她看人類整體時，驚歎於我們能產生的想法，然後忍不住想：下一個大腦會是什麼樣？ 進化沒有結束。我們在他自己創造的世界裡進化，這個世界反過來塑造我們。她舉了手機的例子：也許有一天，大腦皮層裡會出現一個專門和這個工具對接的區域。 這不是空想。現代生物研究裡，皮層會根據你必須做的事重新分配資源。需要做精細手指動作的，對應皮層區域會擴大；需要看得很遠的，視覺皮層會更大。大腦會向環境調音。 所以它也會向技術調音。虛擬現實是個現成的例子：戴上頭顯，大腦立刻把你放進那個現實，你會真的產生情緒反應。不需要幾千年適應，可塑性讓大腦從外部被"劫持"感官就能完成遷移。 Arlotta 的總結是：最近這段進化裡，大腦皮層是變化最大的部分，我們把很多籌碼押在了這塊區域上。而皮層的核心能力就是可塑性，改變自己對事物的反應。所以無論我們願不願意，技術都會被整合進去。 這也回答了 Lex 那個關於人工智慧的問題。人工系統會不會成為進化的下一步？她的看法是，某種程度上會，但它未必是以"往腦子裡植入一個合成元件"的方式發生。更可能的方式是，我們生存的環境本身被技術重塑，而大腦作為一臺對環境高度敏感的裝置，會跟著重塑自己。 類器官這條線也一樣。Arlotta 說，不需要一千年。這個領域正在被新技術推動著指數式增長，五年前還沒有的單細胞技術，現在已經是日常工具；把皮膚細胞重程式設計為胚胎幹細胞的技術拿過諾貝爾獎，直接開啟了用幹細胞造器官的整個領域。接下來會看到的變革，是過去一千年裡都沒出現過的那種。 她同時守住一條線：絕大多數嚴肅科學家並不以"造出完整人腦"為目標。要理解發育、理解疾病，你不需要造出整個大腦。至於意識、心智這些從真實人腦裡湧現出來的屬性，我們連它們在真實大腦裡怎麼產生都還沒搞清楚，自然也談不上在類器官裡測量或研究。 ## 你可以帶走的幾件事 - 下次看到"人腦類器官"這類新聞，先確認兩件事：它是類器官還是大腦？它的直徑是幾毫米？前者是細胞系統，後者才是器官。描述方式會直接決定你的判斷。 - 如果你做技術，記住"力學也是資訊"這條。細胞會因為被擠壓、被拉伸而改變基因表達。任何系統裡，物理約束都不只是背景條件，它在參與決策。 - 評估任何"人工構建"的智慧系統時，問一句：它的元件是在什麼環境裡被製造出來的？元件的來歷會寫進最終產物，這一點對細胞成立，對訓練資料、對模型架構同樣成立。 - 涉及生物與智慧的公共討論，科學家有責任提供資料現實，公眾有權利參與決定邊界。別把倫理判斷完全外包給實驗室，也別用恐懼替代事實。 - 如果你在養孩子，或者在任何需要長期投入的領域工作，記住髓鞘化到三十歲才完成這件事。可塑性的視窗比你以為的長，早期的輸入很重要，但從來不是終局。