# 馬諾利斯·凱利斯：人類基因組與演化動力學 > 從基因調控網路到疾病機理，討論基因組資料如何揭示演化歷程與個體健康的差異。 - 原標題：#113 – Manolis Kellis: Human Genome and Evolutionary Dynamics - 期數：第 113 期 - 釋出日期：2020-07-31 - 嘉賓 / 主題：馬諾利斯·凱利斯：人類基因組 - 網頁版：https://lex.qiaomu.ai/tw/ep/manolis-kellis/ - 官方頁面：https://lexfridman.com/manolis-kellis/ - 精讀字數：約 11434 字（閱讀約 25 分鐘） > 本文為 lex.qiaomu.ai 基於原始訪談的 AI 改寫中文精讀，非官方翻譯；引用請註明出處並連結網頁版。 生命是數字的。人類是那臺最早的數字計算機的後代。 MIT 計算生物學組負責人馬諾利斯·凱利斯（Manolis Kellis）每學期第一課都這麼跟學生說。這聽著像修辭，實際上是基因組學最硬的一條事實：每一次複製，資訊一個位元都不丟。遺傳如果靠的是濃度、是塗抹、是某種流體的混合，那麼幾代之後它就會稀釋、消散、歸於虛無。古人正是在這裡卡住了，他們看到的世界處處連續，於是以為遺傳也是連續的。 孟德爾在修道院後院種豌豆，看到的是離散的顆粒。他的論文在書架上躺了五十年，那段時間達爾文正讓自然選擇名滿天下。達爾文缺的那塊拼圖，恰好就是孟德爾手裡那塊：遺傳的機制。 ## 五個基因就足夠騙過你的眼睛 孟德爾的麻煩在於，豌豆和人類身高對不上。眼睛的顏色是漸變的，膚色是漸變的，身高也是漸變的，這些連續譜看不出任何顆粒感。 這個矛盾要到二十世紀才被羅納德·費舍爾（Ronald Fisher）解開。他的洞見是：哪怕只有五個孟德爾式的位點，加在一起就足以畫出一條連續曲線。而人類身高不止五個基因，是一千個。 > 你早上起床時比晚上高，一天之內的身高變化，比任何一個基因變異貢獻的還要大。（馬諾利斯·凱利斯） 一千個基因，每一個貢獻不到一毫米。離散的底層完全可以在表層呈現出任意豐富的連續性。這兩件事從來不矛盾，只是觀察的尺度不同。 ## 99.9% 和兩百萬，同一枚硬幣的兩面 地球上任意兩個人，基因組相似度是 99.9%。同一對父母生的任意兩個孩子，差異分佈在數百萬個位點上。 凱利斯把這兩個數字放在一起講，是因為它們教給人兩件同時成立的事。**你和街上的任何陌生人幾乎完全相同，你和你的親兄弟幾乎完全不同。**人類基因組裡沒有任何一段編碼寫著種族或者敵我，那 0.1% 的差異裡，大部分是隨機漂變、地理隔離造成的頻率變化、以及幾萬年來不同環境施加的選擇壓力。 > 你怎麼能和一個跟你 99.9% 相同的人打仗？這在直覺上就是說不通的。（馬諾利斯·凱利斯） 他說，如果更多人真正理解這件事，世界上的戰爭會少很多。這話聽著像雞湯，但數字擺在這裡：人類基因組裡沒有足夠的差異來支撐我們編造的那些區隔。 ## 幼態延續：把大腦的施工期拖到二十年 凱利斯家窗外有一窩鳥，兩個蛋。兩週後，一隻已經飛走了，另一隻正準備飛走。它們已經能自己謀生了。 人類需要六年、十八年、二十四年。他看著自己的孩子，跟窗外的鳥對比，用的詞是 neoteny（幼態延續）：*neo* 是新生，*teneo* 是持有。把幼年的可塑性長期持有。 > 七週大的靈長類和七週大的人類放在一起，我們輸得很慘。十八歲的時候，所有賭注都作廢了。（馬諾利斯·凱利斯） 人類大腦的佈線被刻意推遲了。推遲得越久，父母、族群、老師就有越多時間把知識灌進那團還沒定型的神經連線。鳥的行為大量是硬編碼的，波士頓的鳥和加州的鳥是同一只鳥。人類不同。把一個今天的人放到古埃及，或者把一個古埃及人放到今天，他會長成一個完全正常的人。 這就是凱利斯說的兩種遺傳：垂直的，來自父母，寫在 DNA 裡；水平的，來自文化和觀念，寫在人與人之間。 ## 知識的民主化，和它的副作用 水平遺傳在過去是叔伯、鄰居、學校的課本。現在是一條維基百科條目、一篇預印本、一個播客、一場直播。凱利斯說，任何一門高深教科書裡的東西，幾天之內就能學到。**你不需要划船去亞歷山大圖書館讀三本書，再劃幾天船去雅典。** 網際網路的麻煩出在另一處：**"我的無知和你的專業一樣重要"這種態度**。你花了十年研究大腦回路，憑什麼讓我信你？我自己編一套理論，效果一樣。 他的解法是往基礎教育裡裝認識論。授人以魚和授人以漁的老話，在這裡的意思是：與其只給孩子完成某個任務所需的知識，不如告訴他怎麼搜尋、怎麼判斷真假、怎麼查來源、怎麼形成自己的初步判斷。知識的地基要有，但地基上要長出來的東西，是獲取知識的方法。 ## 新冠：一場公開的、允許犯錯的科學 2020 年上半年，凱利斯看到的景象裡，科研的崩塌並不存在。 12 月 29 日拿到第一份樣本，1 月初基因組測序完成，序列公開一週之後，Moderna 的疫苗設計已經定稿，進入生產流程。 > 從完全不知道是什麼在殺人，到"這是 SARS-CoV-2，這是它的基因、序列、多型性"，只用了幾個星期。（馬諾利斯·凱利斯） 這中間有大量錯誤。有些出於政治，有些出於無心，有些是"別戴口罩，我們怕醫護不夠用"式的善意誤導。凱利斯對最後這條的評價很直接：非常愚蠢，是很大的錯誤。也有假論文混上了首頁，24 小時之內被拆穿、被撤下。 他真正在意的，是科學的自我定義：**所有知識都是當前最好的假設，所有模型都是當前最擬合資料的模型。**它衡量成功的標準，是"我扛住了多久沒被證偽"，"我一開始就對"並不在評判項裡。沒人能靠部分資訊一次就對。走向完美的弧線，比第一步邁了多遠重要得多。 至於"想了解新冠該從哪裡開始"，他的回答非常樸素：先開啟一本教科書，讀病毒學裡講冠狀病毒的那一章，再讀一點流行病學，搞清楚第一波第二波為什麼會存在，搞清楚 R0 和 Rt，搞清楚它怎麼從人傳到人、怎麼進入細胞、哪些細胞表達 ACE2 受體、免疫系統怎麼反應、細胞因子風暴是怎麼回事、為什麼肥胖和老年是風險因素、為什麼小孩感染了卻常常自己都不知道。然後他很不好意思地補了一句：維基百科相當不錯。 ## 被批評最多的來源，往往是最好的來源 維基百科常被嘲笑不可靠。凱利斯說，這個邏輯是反的。 有人問，Nature 上那麼多論文後來被推翻，為什麼還要發在 Nature？答案是被推翻得多，是因為被審視得多。審視率遠高於其他期刊，恰恰說明它整體更好。判斷維基百科，不能看初始內容，要看修訂次數。 > 它很淺，只擦到表面。但在大多數科學話題上，它相當權威，因為它是所有人最喜歡去挑錯的地方。（馬諾利斯·凱利斯） 他順手給了一句批評者的自我修養：如果你覺得你所在領域的維基條目太淺，那是因為你和你同行沒去寫。有些領域的專家擁抱了它，有些領域把它當垃圾。差別往往在於最初有沒有幾個先驅願意進去說一句"夠了，我們來修"。 ## 人類成了地球上最好的模式生物 過去幾十年，生物學的順序是：病毒、細菌、酵母、果蠅、線蟲、小鼠，人類排在最後。想做實驗？去果蠅裡做，去小鼠裡做。 這個順序被徹底顛倒了。凱利斯說這話時帶著一種近乎不好意思的語氣：**現在人類是這個星球上研究得最透徹的物種。** 原因是自然變異。七十億人，幾乎每一個核苷酸位置上都有突變體。你想知道某個鹼基是幹什麼的，不需要構建敲除小鼠，只需要去資料庫裡搜一個活生生的人，那個人身上那個位置天然就壞了，你去測他的表型。這在他看來是"美麗的髒資料"，對模式生物來說則是尷尬。 人類遺傳學已經找出了成千上萬個與認知、心理、情緒相關的基因。那些我們過去以為純粹是後天學來的東西，很多都有遺傳基礎。 ## 自由意志：把桶一路踢下去 Lex Fridman 追問：那我們還有多少自由？ 凱利斯沒有正面回答，他先描述了自由意志該長什麼樣：我想吃那個蘋果，但我選擇不吃，以此證明我的自主。可也許正是某種化學受體讓我產生了"透過拒絕蘋果來證明個體性"的衝動。那好，我改吃巧克力，繼續證明我的個體性。而這也是另一批受體在起作用。 > 這就是為什麼這個問題很難回答。你把桶一路踢下去，每一層選擇背後都可能站著另一些你沒有意識到的機制。（馬諾利斯·凱利斯） 他借了天氣預報的類比。未來十天能測得很準，再往後就不行。這到底是因為天氣系統真的自由，還是因為它完全確定，只是木星引力、太陽輻射、中國今天多排的一點碳這些微小變數沒法全部建模？也許要模擬一個人，你得先建一個宇宙。 至於模擬假說，他的態度毫不含糊：**完全的胡說八道，沒有任何實證依據。**奧卡姆剃刀一比就知道，哪個假設更省。他說這話時還朝"機器們"喊了一句：如果真是這樣，你們現在就來終結我吧。 ## 基因組裡沒有 goto 這是整場對話裡最漂亮的技術類比。 把基因想成函式。在老式程式語言裡，你要呼叫一個函式，就去記憶體裡某個地址，從那裡開始執行。現代語言把它封裝成物件和方法，底層仍有彙編指令說：跳到那條指令，執行它。 基因組沒有這條跳轉指令。你不會從某個基因的第十三萬一千五百二十七個鹼基開始轉錄。 > 基因組用的是基於內容的索引。每個需要被開啟的基因前面，都有一小段標記。（馬諾利斯·凱利斯） 你喝了一杯咖啡，細胞裡出現咖啡因，代謝咖啡因的細胞看見這個訊號，就去開啟所有帶有"咖啡標記"的基因。這些標記叫調控基序（regulatory motif），只有八個字元長，像 GCAAAC 這樣的短序列。它們以組合的方式工作，每一種對某個蛋白有特定的招募親和力。組合起來，靠基因起始位置的啟動子（promoter）和繞著 DNA 打環的增強子（enhancer），把轉錄機器招過來，然後是核糖體、聚合酶，先轉錄，再出核，最後在細胞質裡翻譯。 第二個差別更關鍵：容錯。 你硬碟裡 20% 的位元被翻轉，機器就廢了。基因組裡 20% 的字母被改，你可能根本注意不到。 > 生物系統的第一設計原則是魯棒，其他一切都排在後面。（馬諾利斯·凱利斯） 這套系統在工程學看來是一場災難。工程教育教你模組化、分層設計、功能隔離、乾淨程式碼。生物學裡這些統統不成立。基因同時被多組標籤控制，於是它被迫承擔多種功能，複雜度層層疊加，然後透過全基因組複製把這份複雜度卸掉一半。 ## 神經網路為什麼恰好在這個世界好用 深度學習來自大腦，基因組的架構並沒有參與其中。那麼問題來了：為什麼神經網路表現這麼好？ 說它能擬合任意函式，答案是否定的。它能擬合的函式只是所有可能函式里極小的一部分。而那個極小的子集，恰好是人類所在的這個物理世界需要的子集。 大腦不是憑空出現的，它在一個有物理約束的世界裡長出來。視覺皮層處理的是這個世界的電磁波譜段，聽覺處理的是空氣振動。我們為這個世界建立了直覺，所有動物的腦子都是為這個世界長的。而我們造出來的 AI，恰好在我們這個世界的影象上表現優異。你給它純粹的隨機噪聲，它的表現就會掉下去。 它犯錯的方式也像人。加了精心設計的畫素擾動，斑馬會變成狒狒；未經處理的自然圖片，它會把鬆餅和狗搞混。人類也這麼混。 > 我們理解人腦為了理解物理世界演化出的那些技巧越多，就越能把新的計算原語帶進 AI 系統。（馬諾利斯·凱利斯） ## 人類剛剛獲得了第六種感官 LIGO 探測到引力波，這件事在新聞裡滾了一年半。凱利斯看到的是另一層。 引力波從地球誕生起就在穿過它，幾十億年，從未停歇。生命演化出了感光細胞，演化出了聽覺、觸覺、嗅覺。沒有任何一個物種演化出探測中微子的器官，也沒有任何生物能感知引力波。 > 在生命史上，我們第一次能捕捉到物理世界裡從未被感知過的訊號。這跟此前我們對它完全失明一樣令人震撼。（馬諾利斯·凱利斯） 那麼 3020 年的人類會發現什麼新感測器？我們周圍還有大量物理現象在穿透身體，我們對此完全無知。也許大腦裡本來就有某種接收器，只是我們還不知道它的功能。他提到擁抱孩子時那種說不清的情緒傳遞，說這未必全是硬連線的情感，也許有我們尚未識別的訊號在裡面。這種猜想帶著明顯的浪漫傾向，他自己也承認大部分"預感"只是確認偏誤：你想起某人，某人沒出現，你就忘了；某人恰好打來，你記一輩子。 ## 進化簽名：只看變化的樣子，就能認出它是什麼 凱利斯的第一篇論文，是史上第一次對多個完整基因組做比較分析。他提出了一個概念：進化簽名（evolutionary signatures）。 方法是這樣：把不同物種的基因組對齊。人和小鼠、大鼠、狗都是哺乳動物，心臟、大腦、肺在做同樣的事，所以那些哺乳動物共有的功能元件會被保守下來。人類基因組裡只有 1% 編碼蛋白，剩下 99% 是幹什麼的，在比較基因組學出現之前基本是黑箱。 對齊之後，編碼區會呈現出一種由選擇壓力決定的特定圖樣。比如密碼子的第三位，改掉它，編碼的氨基酸還是同一個。任何不改變翻譯結果的突變都被容忍，因為最終的功能評估沒有變。 於是你有了一張對映：從所有能編碼同一功能的 DNA 序列，到那個功能本身。進化有兩個成分，一個是隨機、盲目、愚蠢的突變，另一個是超級聰明、毫不留情的選擇。進化簽名看的是這個序列分佈的形狀。 > 光掃一段序列，不管它寫的是什麼，只看它變化的方式，你就能說：這東西的演化方式像蛋白，那東西的演化方式像一個調控基序。（馬諾利斯·凱利斯） 這套方法被他一路用下去：酵母、果蠅、17 種真菌、12 種果蠅屬物種、29 種哺乳動物、200 種哺乳動物。 ## 新冠病毒裡藏著一個我們沒找到的基因 2020 年春天，他把同一套方法用在了 SARS-CoV-2 上，和 44 株同屬冠狀病毒做比對。 結果之一是：基因組最末端那個小小的開放閱讀框，很多情況下根本算不上蛋白編碼基因，它不翻譯成氨基酸，只是一個 RNA 結構。想搞清楚病毒生物學、想開發藥物，第一步得先知道零件清單到底有幾項。 結果之二是：某個基因內部還巢狀著另一個基因。DNA 可以從三個不同的讀框翻譯，從第一個位置開始是一種蛋白，從第二個位置開始是另一種。有一條基因藏在另一條裡面，編碼一個我們此前不知道的蛋白。 > 我們連 SARS-CoV-2 的積木塊都還沒數清。（馬諾利斯·凱利斯） 進化簽名還能告訴他每個零件的油門踩多深。聚合酶基因、核衣殼蛋白基因，演化得極慢。刺突蛋白的 S1 亞基，負責識別並結合 ACE2 受體，讓病毒貼住你的細胞，演化得快到離譜。S2 亞基是那個把膜拉合、把病毒 RNA 送進細胞內的卡榫。 為什麼 S1 這麼快？凡是接觸環境的蛋白，演化都快，因為環境一直在變。病毒要跨物種，從一種蝙蝠到另一種蝙蝠，就得換一把鑰匙去開新宿主的鎖。全世界幾千種蝙蝠，就是幾千把不同的鎖。 ## 一場教科書級別的細胞劫持 凱利斯描述病毒複製流程時，語速明顯快了起來。 人類細胞有一條鐵律：一條 mRNA 翻譯一個蛋白。我們的細胞裡有幾萬條 mRNA 同時工作，每條只出一個產品。 這個病毒扔進來一條 RNA，開頭是一個巨大的開放閱讀框，這條 RNA 的三分之二翻譯成一個巨型蛋白。人類細胞看到起始密碼子就開始翻譯，它不認識入侵者。 然後這個巨型蛋白在生長過程中被切成大約 16 個非結構蛋白。其中幾個一聯手，把宿主的核糖體關掉，讓細胞停止翻譯自己的人類 mRNA。病毒還給自己的 RNA 打上特定標記，於是保留下來的核糖體只翻譯病毒的東西。 在非結構蛋白 11 和 12 之間，核糖體發生一次移碼，跳過讀框，於是大約一半的產物止於 11，另一半繼續翻譯到 16。再往後，每個基因交界處有一個小小的序列訊號，聚合酶滑到這裡就跳回 RNA 開頭，生成一條條不完整的負鏈，再由此做出各自的亞基因組正鏈 RNA。這些正鏈看起來和人類 mRNA 沒有區別，核糖體照單全收，生產刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白、核衣殼蛋白。 新病毒顆粒被組裝、分泌出細胞，去找下一個受害者，整個過程重演一遍。 > 它不聰明，但設計極其漂亮。人類細胞不會這麼幹，只有病毒會。（馬諾利斯·凱利斯） ## 聰明的從來不是病毒 Lex 問：你覺得病毒有智慧嗎？ 凱利斯說：當然沒有。 理由是那個雙成分模型。一邊是完全盲目的突變，一邊是毫不留情的篩選。看起來聰明的，是篩選那一半，它的算力來自全球範圍內同時進行的數萬億次並行感染。病毒自己什麼也不知道，它只是在分裂、在擴散，死掉的宿主傳不下去，所以它"傾向於"不殺死宿主。 > 病毒不在乎你死不死。它只是剛好在那些不馬上殺死宿主的版本上活得更久。（馬諾利斯·凱利斯） 反對意見來了：按這個邏輯，病毒比人類"聰明"，因為它們的數量比我們多幾個數量級，並行搜尋的規模大得多。凱利斯的回答是，那要看你把智慧定義在哪兒。他用了那句老話：stupid is as stupid does，聰明也是如此。至於是不是有意識，他直接否掉：它們只是分裂，只是一個碰巧在分裂和擴散的小實體。 ## 為什麼這次病毒不可能是人造的 2020 年春天陰謀論滿天飛。凱利斯的反駁是技術性的，而且相當有力。 如果你想設計一個能殺死很多人的病毒，你會從 SARS 開始，或者從 SARS 的近親開始。而 SARS-CoV-2 最近的親屬，屬於另一個分支，那個分支裡沒有任何一個毒株感染過人類。沒有哪個頭腦清醒的人會從那裡開始下手。 更關鍵的是 S1 蛋白的重組史。S1 有三個不同部分，每一部分都帶著不同的演化樹。有人說：你看，這一段來自穿山甲，那一段來自別的什麼。凱利斯說，同樣的重組在冠狀病毒家族裡已經發生了幾百萬年。正鏈病毒和負鏈病毒可以重組，兩種不同的病毒感染同一個細胞，各自的基因組可以混合拼接，產生一個帶著甲的 S1、乙的其餘部分的新雜種。這件事自然界一直在做，實驗室並不是它的來源。 他還補了一個更本質的點：病毒算不上活的。它不自複製，不自主。它進入活細胞，劫持它，為自己服務。所以"怎麼殺死這個東西"的正確問法是"怎麼阻止它複製"。它不是細菌，不會在水坑裡獨自活著；它不像 HIV 會長期潛伏整合進基因組；冠狀病毒的 RNA 如果不表達就會降解，不會賴在那裡不走。 ## 瘟疫在基因組裡鑿下的洞 黑死病殺掉了歐洲 30% 的人口，在人類基因組的免疫庫上鑿了一個巨大的洞。瘧疾重塑了非洲和歐洲的人口結構：攜帶鐮刀型細胞突變的人更能活下來，因為瘧原蟲在那個細胞裡複製得不好。鐮刀型貧血的頻率地圖和瘧疾的頻率地圖高度重合。 冰期食物稀缺，能存住每一卡路里的等位基因成了優勢。凱利斯舉了 FTO 那個位點：在非洲頻率約 2%，到了歐洲升到 40% 以上。**同一個基因，同一個功能，一百年前是最好的版本，現在是最差的版本。**他從母親和父親那裡各繼承了一份，純合，所以他說自己"沒救了"。 演化沒有方向，也沒有品味。饑荒年代跑得慢的人活下來了，因為慢更好這個理由並不存在，活下來的那個恰好是慢的。後面所有的演化都以這批倖存者為起點。 然後是那個漂亮的轉折：免疫基因被徵用去做別的事。大腦裡的小膠質細胞修剪不用的神經突觸，這是"用進廢退"的機制。脂肪組織裡的 M1 和 M2 巨噬細胞決定你胖不胖，它們是常駐在組織裡的免疫細胞。同一套基因，在完全不同的器官裡幹著完全不同的活。 而免疫系統的多樣性，是人類這個物種抗風險能力的來源。B 細胞和 T 細胞的受體組合產生天文數字級的庫容，血型、MHC，一層套一層。所以凱利斯說他不太擔心自然界的瘟疫，也不擔心人類這個物種會因此滅絕。 > 如果地球上一億人全是核物理學家，我們會很麻煩。你需要藝術家、音樂家、數學家，也需要政治家，是的，連他們也需要。（馬諾利斯·凱利斯） 多樣性不只是免疫學意義上的，也是社會意義上的。這是他把基因組邏輯外推到文明層面的地方。 ## 鍛鍊、飲食，和安慰劑 有一幅漫畫：兩個視窗，一個寫著"藥片"，排長隊；一個寫著"飲食和運動"，一個人也沒有。 凱利斯的意思是，我們都在找一顆子彈，但那個沒人排隊的視窗，對所有疾病的改善效果都最好。阿爾茨海默、癌症、新冠，全都一樣。 他正在做的研究，是把飲食干預和運動干預放在人和小鼠身上做對照，對多種組織做單細胞測序，看基質細胞和免疫細胞各自怎麼反應，看肌肉透過血液、淋巴系統向其他細胞發出的訊號。運動的分子效應，現在才開始被系統性地理解。 關於脂肪，他有話要說。脂肪細胞是被誤解最深的器官。它把血液裡多餘的脂質和熱量收進去存起來，沒有它，這些東西在血液裡遊蕩，你早就死了。脂肪細胞分化頭三天的那個代謝開關，決定它變成燃脂型還是儲脂型，燃脂型的脂肪細胞更接近肌肉。 關於個性化營養，他的答案有點出人意料：**最個性化的營養建議，多半來自你的腸道菌群，基因組在這裡的權重反而更小。**你體內已知的非人類細胞數量比人類細胞還多，你就是一個裝了幾個人類細胞的大細菌袋。這些細菌跟你的基因組互動，跟你的飲食互動，跟你的環境互動，是一份額外的變異來源。這塊科學還沒成熟，效應量都不大。 然後是安慰劑。糖丸加一句"這是神藥，能治你的癌"，治癒率顯著上升。凱利斯說，這意味著如果你能騙過大腦讓它相信自己在被治癒，大腦會自己想出辦法去治癒身體。科學目前完全沒開發這塊。**壓力那條路我們理解得比較清楚**：壓力升高心率，釋放毒素，損害身體。所以"心在治癒身體"也許可以更簡單地理解為"心沒有在殺身體，或者殺得少一些"。 ## 把全部基因複製一遍，然後扔掉九成 麵包酵母，學名 Saccharomyces cerevisiae。希臘語裡 *saccharo* 是糖，*myces* 是真菌，*cerevisiae* 是啤酒。所以它的名字是"啤酒的糖真菌"。 這個物種在約一億年前經歷過一次全基因組複製。八條染色體變成十六條。時間點恰好和果類植物的興起重合。為什麼相關？因為果實是動物傳播的載體，動物吃掉果實，走遠，排洩，把種子和一大堆營養一起撒出去。在此之前植物靠風傳播。果實植物的出現，在環境裡憑空造出了一片糖的汪洋。這個新生態位裡糖足夠多，一次全基因組複製這樣的事件才有可能被容納下來。 然後就是殘酷的部分：90% 的重複基因在複製之後很快丟失了。選擇壓力要求基因組緊湊，你多出一份複製，只要一個隨機突變打中它，選擇就把它清掉。**那份多出來的複雜度是負債，資產這個說法在這裡不成立。** 留在雙複製狀態的 10%，大多和環境適應、複製速度、翻譯速度、糖代謝有關。這些基因承擔了兩種功能，疊在一起壓力太大，複製一份，一份保留祖先功能，另一份自由地去特化。 > 因為你需要這些基因在另一個場景裡工作，你只要再加幾個標籤，它就在那個場景裡也開啟了。（馬諾利斯·凱利斯） 內容定址帶來的模組化就在這裡。基因不靠地址被呼叫，靠標籤組合被開啟，所以複用和疊加可以隨時發生。複雜度慢慢累積，然後一次複製把負載卸掉。新功能來自破壞它的那個東西本身。 ## 把"破壞"寫進工程原則 凱利斯把這個邏輯推到工程學。 如果由工程師來設計進化，細菌到現在還在完美地複製自己。因為不把細菌弄壞，進化就到不了新的最優點。**工程學需要把魯棒性放在完美前面。**沒有東西會完美。往火星發一個探測器，出了差錯就崩了，那就該去建能容忍故障、甚至靠故障變強的系統。 他順帶提了那次著名的 D614G 突變。這個位置在刺突蛋白上，經過幾百萬年同源病毒的演化從未改變過，說明它對蛋白功能極為重要。而現在它在幾乎所有爆發中都從 1% 頻率漲到了 90%。 > 這個位置曾經非常適合蝙蝠傳蝙蝠，現在不適合人傳人了。所以它換掉了，換成一個讓人傳人容易幾個數量級的新版本。（馬諾利斯·凱利斯） 這給疫苗設計提供了直接線索：哪些區域最穩定、最不可能變，就該往那裡打；哪些區域剛剛演化出新功能、克服了舊的區域性最優，那裡就是新能力的所在。 深度學習同理。它成功的設計正規化，反向傳播、長程連線、跨層跳躍，本質上都在把你推出區域性最優。這場對話裡的語言、頭腦風暴、人與人之間的誤解，做的是同一件事。 ## 語言的模糊性是特性 凱利斯說，把兩個大腦直接連起來，未必更好。 你現在把我的話壓縮成一小段文字，中間隔著一個極窄的漏斗。你接收到那段文字，再把它展開成大量思緒。完美的資訊傳輸意味著把整組神經元直接倒進對方腦子裡，但那樣你就失去了中間最值錢的東西：誤解。 > 你對我說出的每一句話的理解偏差，可能比我的原意更好。語言的模糊性，也許正是創造力的秘密。（馬諾利斯·凱利斯） 他跟學生開會時有個習慣：讓我把你剛才說的換個方式重複一遍，然後開始發散。到第三遍時，那已經不是學生說的話了。學生聽完我的版本，學到的東西跟原話完全不同。這就是基因組裡那種混亂，被接納，被當成特性。 他提到自己學語言的方式：每聽到一個新詞，一定去查詞源，把每個詞拆成原子再重建。這樣你才會知道這個詞形成時的語境、最初的用法，以及兩個詞根不同的近義詞為什麼帶著完全不同的歷史包袱。*parallel* 拆開是 *para*（並排）加 *allelon*（彼此），旁義是"並行"。任何詞都能這樣拆。 Lex 要去巴黎採訪一對翻譯陀思妥耶夫斯基和托爾斯泰的夫婦。凱利斯說，這件事的深度遠超他在機器學習社群讀到的那些自然語言處理論文。一句話，你可以花幾個小時討論怎麼譯才對：意思、時代、文化、幽默、當時處境裡的苦難，全在那一句裡。翻譯不是找最好的詞，有時候需要完全不同的句子結構，去匹配目標讀者的文化包袱，因為你要喚起的是那套情感反應。 > 一切意義都發生在接收端。那個詞在你把它說出來之前，是空的。（馬諾利斯·凱利斯） 這是他的"觀者眼中"原則：沒有任何東西在被創造時就具備了意義。細胞有自己的身份，有共同的幹細胞祖先，有表觀基因組的調控，它們的意義發生在彼此的通訊之中。湧現屬性不在任何一個部件裡。記憶不在單個神經元裡，在連線和組合裡。 ## 意義：become one 42 歲生日那年，他辦了一場"生命的意義研討會"。42 是《銀河系漫遊指南》裡對生命、宇宙及一切的答案。他每個生日都有主題：32 歲那年是二進位制的 100000，主題是回到一千年前。 他請各位朋友和合作者，每人從自己的角度講生命的意義。每個人的答案都不同，但彼此一致、互相補充，合起來構成一幅關於"人是什麼"的完整圖景。有人講失去多年伴侶之後生命如何改變，有人講生命的起源，有人講目的和意義的區別。 一位哈佛的語言學教授是希臘人，她說自己要像德爾菲神諭那樣，給一個簡短、可以被多重解讀的答案。但她比神諭慷慨，直接給了三個解讀。 答案是：**become one**。 - 第一解：像一個一歲的孩子那樣，帶著發現一切的興奮成為"一"。 - 第二解：無論你做什麼，成為那個第一，做到最好，把自己推向極致。 - 第三解：當人們彼此分離時，成為一體。走到一起，學著理解對方。 凱利斯說，這場研討會本身就在演示一件事：**對意義的追尋，也許本身就是意義。**那種對某種崇高、某種人性、某種不可言說之物的持續追問。 然後是更底層的追問：生命為什麼存在？生命是必然的嗎？生命是物理的一部分，還是超越物理？它靠對抗熵、靠區隔和積累濃度而非稀釋，來維持自身。在那套引力和電磁力之上，是否存在一層新的軟體、一層新的計算系統？ 他沒給答案，給的是另一件事：感恩。 疫情期間他每天從早上六點幹到晚上七點，週六週日不停，生活和工作之間的界線全部消失。他說這是興奮的，累到腦子疼的時候他對妻子說：我今天很有用。 他給孩子們寫了一段睡前祈禱：感謝你給予我的一切，請給我力量，讓我用你給我的同樣的愛去給予他人。 > 我們是唯一會為生命的意義發愁的物種。也許這正是我們成為人的原因。（馬諾利斯·凱利斯） ## 為人父母是另一半畫面 有人對他說，我不打算要孩子。他回答：作為父親我可以告訴你，他們錯過了半幅畫面，甚至可能是整幅。 向孩子講你的世界觀，看他們從懵懂起步，看他們最終變得複雜。他們理解的不只是身邊的自然世界，還有你。孩子給你的批評不帶任何過濾，那種誠實沒有邊界。他說，在孩子身上，他長出了自己此前不知道存在的那部分心臟。 他看著那套硬體被重排，軟體被安裝上去。額葉皮層還要再長十年，神經元還在生成、連線、修剪。不是先花三十年造硬體再往裡灌知識，知識是邊灌邊塑造連線的。 > 創造生命，在受孕那一刻就完成了，那很容易。創造"人的生命"，要花幾十年的共情、分享、愛、憤怒、耐心和不耐煩。（馬諾利斯·凱利斯） 他說這些改變了他做老師的方式。他告訴學生：森林裡一棵樹倒了，沒人聽見，它算不算倒過？你做了了不起的研究，寫了一篇誰也讀不懂的論文，等於你沒做過。把極其複雜的東西封裝成一口一塊大小、全人類都能消化的東西，是學者工作的一部分。 這就是他在開頭講的那件事：垂直的遺傳寫在 DNA 裡，水平的遺傳寫在人與人之間。教育、寫作、翻譯、解釋、把複雜壓縮成可傳遞的形式，都是水平遺傳的載體。人類基因組最獨特的地方，也許不在那 0.1% 的差異，而在於我們花二十年時間保持可塑，只為了把上一代的東西接過來，再加上一點自己的。 ## 你可以馬上做的幾件事 - 進入任何一個陌生領域，先讀教科書裡對應的那一章，再去讀維基百科條目。順序別反：教科書給你骨架，維基百科給你修訂史和爭議點。 - 判斷一個來源可不可信，看它被審視的頻率，別隻看它有沒有出錯。被推翻得多的期刊，往往是被審得最狠的期刊。 - 如果你覺得你所在領域的維基百科條目太淺，那多半是因為你和你同行沒去寫。花兩個小時改一段，比抱怨十年有用。 - 把"飲食和運動"當預設選項，把藥片當例外選項。那個沒人排隊的視窗，對所有疾病的改善效果都最好。 - 吃的東西對你的影響，一部分由你腸道里那幾斤細菌決定。多樣化的飲食結構，比任何單一的"超級食物"更值得投入。 - 把你的研究、你的想法、你的專業判斷，寫成別人能讀懂的東西。寫不明白等於沒做。 - 跟不同領域、不同語言、不同文化背景的人聊同一件事，允許自己誤解他們，也允許他們誤解你。誤解不是溝通的損耗，它可能是溝通裡唯一真正有創造力的部分。 - 把時間花在那些"十年後會被證明重要"的事上，而不是那些"這週會被轉發"的事上。兩者經常不重合，而且你通常分得清哪個是哪個。