# 馬諾利斯·凱利斯：疾病生物學 > 從基因組與表觀遺傳的角度解析疾病機理，談基因調控、衰老以及精準醫療的可能路徑。 - 原標題：#133 – Manolis Kellis: Biology of Disease - 期數：第 133 期 - 釋出日期：2020-10-25 - 嘉賓 / 主題：馬諾利斯·凱利斯 - 網頁版：https://lex.qiaomu.ai/tw/ep/manolis-kellis-3/ - 官方頁面：https://lexfridman.com/manolis-kellis-3/ - 精讀字數：約 9336 字（閱讀約 21 分鐘） > 本文為 lex.qiaomu.ai 基於原始訪談的 AI 改寫中文精讀，非官方翻譯；引用請註明出處並連結網頁版。 2007 年，人類找到了當時最強的肥胖遺傳訊號。它落在一個叫 FTO 的基因上，全球實驗室撲上去研究了將近十年，論文一篇接一篇，主線是 FTO 編碼的 RNA 去甲基化酶如何影響體重。 然後 MIT 的 Manolis Kellis（馬諾利斯·凱利斯）團隊和 Melina Claussnitzer 合作，把這個故事整個翻了過來。真正起作用的變異確實叫 rs1421085，它確實坐在 FTO 那個區域裡，但它調控的兩個基因在 120 萬個鹼基之外，一個叫 IRX3，一個叫 IRX5，跟 FTO 的功能毫無關係。凱利斯因此在一次會議上被人介紹為「寫了 2015 年最令人沮喪的論文的作者」。 沮喪的是製藥行業。他們已經在 FTO 這條路上押了很久的注。這件事說明的是，看到一個遺傳訊號落在某個基因附近，然後預設那個基因就是答案，這個習慣會讓你錯得很離譜。凱利斯的原話是： > 我們發表的這篇論文，講的是人類基因組裡的一個核苷酸，一個位元的資訊，C 還是 T。而人類基因組有 32 億個核苷酸等著我們走過去。（馬諾利斯·凱利斯） ## 遺傳學不再跟在生物學後面，它跑到前面去了 過去一百年的生物學家有一份標準作業流程。先在酵母、果蠅、小鼠身上敲掉一個基因，看會發生什麼，理解這個基因的功能，再逐層往上爬到哺乳動物、爬到人。找到人類疾病相關的位點之後，回頭查一下模式生物裡的功能註解，答案就有了。 凱利斯說這套流程已經反轉了。人類遺傳學現在在驅動基礎生物學。 原因不難推。任何物種的人工誘變實驗，其規模都遠小於人類群體在過去幾十萬年裡自然積累的遺傳變異。**人類基因組裡攜帶的突變資訊量，超過任何其他物種將來會有的總量。** 換一個更直觀的說法：地球上 70 億人，每個人身上大約帶著 600 萬個遺傳變異。等於說，自然選擇已經在凱利斯身上做了 600 萬次實驗，在另外 70 億人身上各做了 600 萬次。這些實驗已經跑完了，資料就躺在那兒，等人去讀。 當然讀不讀得出來是另一回事，這取決於統計功效。每次擾動都是 A 組對 B 組：均值差得越遠、組內方差越小，訊號就越容易撈出來。凱利斯說，對於效應強、分佈窄的那部分變異，人類群體的樣本量早就夠了。剩下的問題是，效應強的那些變異往往正是疾病的來源。 ## 哪些病才算「重要」 這個問題的答案取決於你用什麼尺子量。 第一把尺子是生活質量。阿爾茨海默可能不會在幾年內殺死一個人，但它對患者和家庭的消耗是巨大的，幾十年的照護、記憶的逐層剝落，這些都是真實發生的事。新冠在 2020 年之所以重要，很大一部分也是這個原因：工作、住所、社交圈、心理支援，這些被一起抽走了。 第二把尺子是死亡人數，這個好量化得多。凱利斯給出的美國年度數字是：心臟病 65 萬，癌症 60 萬，意外事故 16.7 萬，下呼吸道疾病 16 萬，阿爾茨海默 12 萬，中風和腦動脈瘤緊隨其後，糖尿病和代謝紊亂 8.5 萬，流感 6 萬，自殺 5 萬，藥物過量還在更後面。新冠在 2020 年已經爬到了第三位，超過 10 萬人並且還在增加。 這兩把尺子量出來的排序不一樣。交通事故上新聞，自殺不上新聞。但從可干預性看，心臟病、癌症、阿爾茨海默這幾個每年殺幾十萬人的病，恰恰都有大量可以著手的生物學機制，而社會層面的教育、共情、支援網路的建設，能實實在在地壓低自殺和兇殺的曲線。 還有一個數字值得記一下：阿爾茨海默的遺傳度大約是 79%。**也就是說，光是遺傳差異就能解釋 79% 的發病。**剩下 21% 來自環境，你可以多讀書、多社交、學門外語、堅持跑步，這些都會降低風險，但遺傳的底子在，天花板就在那兒。 ## 一隻浴缸和三個閥門 凱利斯講肥胖時用了一個浴缸的比喻。 所有人都盯著兩個口：吃進來的脂肪，運動消耗掉的脂肪。一進一出，熱量赤字，這是公共話語裡唯一存在的方程。 但任何一個熱力學系統都有三項，不是兩項：能量進、能量出、能量損失。第三項是熱量散失，在生物學裡叫產熱（thermogenesis）。而產熱是受調控的，是可以開也可以關的。 浴缸還有第四個維度：代謝本身決定了能量被燃燒的速率、被儲存的速率，它相當於浴缸上的那排閥門。遺傳學能告訴你的，正是這些閥門在哪兒。 所以肥胖並不只是熱量賬本上的一行字。同樣多餘的一份能量，你可以把它存進白色脂肪，也可以直接在脂肪細胞裡燒掉變成熱。這兩條路在細胞層面是同一個岔路口上的兩個方向，誰走哪條，很大程度上由基因決定。 順帶說一句，脂肪在凱利斯眼裡名聲太差了。脂肪能把你吃多的脂質收起來，避免它們遊離在血液裡到處造成損傷；脂肪也能直接燒掉產熱。人到冷的時候靠棕色脂肪產熱，這是正經的生理功能。 ## 沒有變異的基因，往往最重要 這裡有一個容易被忽略的統計陷阱。 一個基因能出現在全基因組關聯分析（GWAS）的結果裡，需要同時滿足兩個條件：第一，它真的影響這個疾病；第二，人類群體裡恰好存在著能容忍的變異。 有些基因重要到極致，動一點點人就沒了。**這類基因在群體里根本沒有變異，因此永遠不會出現在任何遺傳關聯的結果裡。**但你不能說它和疾病無關，你只能說它一個突變都不容忍。 反過來，一個基因的變異越少，往往越重要。可以按變異匱乏程度給基因的重要性排序。而那些變異極度匱乏、同時又不和任何可測量表型相關的基因，大機率是早期胚胎髮育的致死基因，因為它們影響的表型我們壓根測不到。 凱利斯在這塊講了個很妙的細節。精子表達上千種蛋白質，其中很多跟生殖沒什麼直接關係，更像是在做質檢。蛋白質摺疊是早期失敗的訊號，一個蛋白質折錯了，說明後面大機率還有更大的問題。哺乳動物對後代的資源投入極大，所以在最初幾個月裡演化出了「快速失敗」（fail fast）的機制。這個機制在個人層面當然是殘酷的，但從演化角度看是合理的資源策略。 ## 阿爾茨海默在七種腦組織裡，零富集 要理解這個過程，得先知道 Roadmap Epigenomics 這個專案。凱利斯的團隊參與了它，目標是畫出人類基因組在每一種組織裡哪些調控元件是開啟的。第一版覆蓋 27 種組織和樣本，每個樣本測幾十種表觀遺傳標記。下一代叫 EpiMap，覆蓋 833 種組織，能對上 540 種疾病的富集。 然後他們做的事很樸素：把疾病相關的遺傳變異拿來，看它們在哪些組織的活躍增強子裡富集。 結果大部分都是常識驗證。過敏、1 型糖尿病這類免疫性狀，富集在 T 細胞、B 細胞、造血幹細胞的增強子裡。2 型糖尿病只富集在一種樣本里：胰島。血壓落在心臟左心室上，代謝和大腦都沒有出場。身高富集在胚胎幹細胞增強子裡，因為決定身高的變異作用在發育早期。炎症性腸病在免疫細胞和消化細胞裡雙重富集，跟病名的兩個詞嚴絲合縫。 然後是阿爾茨海默。他們手上有七種不同的腦組織樣本，結果是零富集。凱利斯的原話是「我們的大腦真的疼了」。 冷靜下來推一遍：這些腦組織樣本主要成分是神經元、少突膠質細胞、星形膠質細胞。所以阿爾茨海默的遺傳訊號不作用在這三類細胞上。那還剩什麼？小膠質細胞，也就是駐留在腦內的免疫細胞，表面標誌物和其他組織裡的巨噬細胞很像，比如 CD14。 重新算，訊號在小膠質細胞裡高度富集。 這裡就出現了那個把兩個完全不相干的病連起來的線索：補體通路（complement pathway）。這是一套免疫基因，最早在年齡相關性黃斑變性（AMD）的關聯位點裡被發現，凱利斯自己就是風險攜帶者，8% 的機率，人群平均 6%。一個眼科疾病有免疫基礎，當時已經夠意外了。後來補體通路又被發現和精神分裂症有關，機制是小膠質細胞負責突觸修剪：哪些神經連線用得多就留下，用得少就剪掉。修剪的節奏一旦出錯，精神分裂症的風險就上去了。 一個免疫通路，牽出了眼底病、神經退行病和精神疾病三種看起來毫無關係的東西。凱利斯說，這就是遺傳學在拆牆。以前心血管病在一個樓，神經退行在另一個樓，免疫在第三個樓，現在免疫學家必須走進阿爾茨海默的會議室，而他們以前從來不在那個房間裡。 ## 從一個鹼基到一條通路，六步 這套方法可以拆成六步，是整個領域最值得記住的骨架。 第零步，拿到遺傳關聯。傳統路徑是家系，追蹤孟德爾式強效應突變；現代路徑是把成千上萬個不相關的個體排成一個巨大的基因型乘表型的矩陣，跑統計。跑出來的結果落在基因組區域這一層，還到不了單個基因。這個區別大部分人沒意識到。 為什麼結果只到區域？**93% 的疾病相關變異根本不落在蛋白質上。**人類基因組 32 億個核苷酸，只有 1.5% 編碼蛋白質，基因區雖然有富集，但富集倍數只有 3 倍，剩下 93% 的變異落在編碼區之外。 而基因組的三維線路經常是長距離的。一個變異可能坐在某個基因的內含子裡，被一起轉錄，然後被剪接掉，看起來屬於這個基因，實際上跟它一點關係都沒有，真正調控的是百萬鹼基之外的另一個基因。 第一步，確定作用組織。方法就是前面說的表觀基因組富集。這一步的希望在「收斂」：阿爾茨海默上百個風險變異，最後收斂到十來個生物學過程上，比如脂質代謝、免疫細胞功能、神經元能量代謝。精神分裂症收斂到興奮性神經元、抑制性神經元、突觸修剪、鈣訊號。幾百個位點散落在基因組各處，一查全在鈣訊號這條路上。這種全域性視角，一個實驗室盯著一個基因是永遠看不到的。 第二步，在連鎖不平衡塊裡找出真正的因果變異。人類染色體在減數分裂時會交叉重組，重組點並不隨機，一種叫 PRDM9 的蛋白引導雙鏈斷裂，它只偏好少數熱點區。結果是變異以塊狀被一起繼承，一個塊裡可能有兩打變異，得挨個排查。 第三步，看這個因果變異破壞了哪個基序（motif），也就是基因調控的「單詞」。 第四步，找出正常情況下結合這個基序的調控因子，現在它結合不上了。 第五步，找靶基因。這裡有四條獨立的線索：物理連線，用 Hi-C 類技術看染色質三維摺疊；遺傳連線，看不同基因型個體的基因表達差異，也就是 eQTL；活性連線，看 833 種組織裡增強子和基因的開啟是否同步；擾動連線，用 CRISPR 直接把增強子敲掉或者啟用，看哪個基因變了。 第六步，這個基因到底幹什麼。 ## 把 32 億分之一的開關真的撥動 現在回到 FTO。 那個位點上掛著 89 個常見變異，全都和肥胖強關聯。挑哪一個？按第一步走，把所有變異放到表觀基因組地圖上，它們一致富集在間充質幹細胞的增強子裡。間充質幹細胞是白色脂肪和棕色脂肪的前體，就在你出生後頭幾天分化的那個岔路口上，一邊是儲能，一邊是產熱。 鎖定到 rs1421085，一個 T 變 C 的單核苷酸。第三步，這個 T 所在的基序是 AT 富集的。第四步，正常情況下結合在這裡的是 ARID5B（AT-rich interaction domain 5B），一個抑制因子。它壓著一個 12000 鹼基的超大增強子，這個增強子控制著 60 萬鹼基外的 IRX3 和 120 萬鹼基外的 IRX5。T 變成 C 之後，AT 富集的基序沒了，ARID5B 結合不上，抑制解除，IRX3 和 IRX5 上調。 第六步，這兩個基因是產熱和脂肪生成之間的主開關。它們上調，產熱被關掉，能量轉向儲存。 凱利斯自己就是這個變異的純合攜帶者，從父母各拿了一份。他在節目裡說得很坦然：食物匱乏的環境裡這是個優勢，我吃得少也能扛；食物充裕的環境裡，我就是那個容易胖的人。這個變異在歐洲人群裡的頻率大約 42%，很可能是在走出非洲、經歷冰期的路上被選擇出來的，能多存點能量的人更容易活到北方。 他們真的動手驗證過。團隊從風險攜帶者和非攜帶者身上取原代脂肪細胞，用 CRISPR 把 32 億個核苷酸裡的那一個改回去，肥胖相關的表達模式和瘦的表達模式像開關一樣翻轉了。 ## 一碗麵條、一堆膠水，和一百個瓶子 支撐這一切的是三類技術，凱利斯講得很細。 第一類是自動化和機器人。成千上萬的孔板，每個孔裡幾千個分子，同時篩。這個大家熟。 第二類是大規模並行報告基因檢測（MPRA）。核心思路是把要測的調控序列接在一個報告基因前面，看它把基因點亮了多少。難點在通量。DNA 微陣列可以在 45 萬個點上同時合成 15 個鹼基左右的片段，加接頭、裝進質粒、轉進細胞，一次讀十萬個假設。凱利斯團隊做了兩版改進：Sharpr-MPRA 提高解析度，能看出調控元件內部哪一段在起作用；HyDRA 乾脆不合成，直接從基因組裡切出所有開放區域，一次測 700 萬個。 第三類是單細胞測序，這塊的工程史值得單獨說。 最早是微流控加 384 孔板，一次測 384 個細胞，在當時已經很驚人。要上百萬個細胞就得上液滴：一個通道下細胞，另一個通道下帶條碼的引物珠子，兩路一碰形成油包水的小液滴，每個液滴裡一個細胞加一堆條碼，同一細胞的所有 RNA 被打上同一個標籤，然後把液滴全打碎，一起測序。 再下一代更粗暴。不用微流控，就用 100 個大瓶子。把一百萬個細胞隨機分進 100 個瓶子，每瓶加一種條碼；倒出來，重新隨機分，再加第二種條碼；再來一輪，第三種。三次 100 選 1 的組合，是 100 萬個獨一無二的路徑。**每個細胞靠它走過的隨機路線被唯一標識，全程沒有一片微流控晶片。** 凱利斯把這個叫作「非常漂亮的電腦科學思路」。現在花 2000 美元，一個樣本能拿到 1 萬個細胞、每個細胞幾千個基因的表達譜。 順便說 CRISPR。它是細菌的適應性免疫系統，被發現的地方是酸奶行業：廠商想讓發酵菌更能抗病毒。細菌打贏病毒後會把病毒的一段序列存進自己的 CRISPR 陣列當戰利品，下次同一個病毒再來就認得。這個系統被改造成 RNA 引導的 DNA 切割工具。凱利斯把切割叫「基因組破壞」，把修復叫「貼創可貼」，因為 DNA 本身就有同源重組修復機制，你只要負責切和遞送正確序列就行。 切割和修復這兩件事，在鋅指核酸酶和 TALEN 時代就已經能做了。真正讓 CRISPR 革命性的是引導：以前每打一個位點都要重新設計一整套蛋白，需要一個工程師團隊；現在只要在電腦上打字，合成一段 RNA。 還有 dead Cas9，把切割活性廢掉，只保留定位能力，接上啟用子或者抑制子，就能定點地開或關某一個增強子。前面說的「擾動連線」靠的就是它。 ## 我們其實是生物學組 凱利斯有個說法挺值得玩味。他的實驗室叫計算生物學組，但他說：**名字裡的「計算」講的是手段，研究物件始終是生物學。我們是一個生物學組，一種用全基因組方式做研究的生物學組。** 這裡的邏輯是：實驗的設計必須以分析為前提。那些又組合爆炸、又並行、又噪聲巨大的實驗，如果設計的時候腦子裡沒有後面那條計算管線的全貌，沒人會去做。凱利斯的說法是，你得先看到資料要如何被拆解，才會想到去造這樣一臺機器。 他借了動態規劃打比方。動態規劃的核心是不重複做已經做過的工作，把子問題解一次、存下來、到處複用。人類基因組的調控線路就是那個公共子問題：解精神分裂症需要它，解阿爾茨海默需要它，解代謝病、免疫病、癌症全都需要它。如果每個領域的樓裡都各自養一支隊伍去重解一遍同一套線路，那是巨大的浪費。所以他主張的分工是：一支專門的線路組去啃「一切的線路」，各個疾病領域的人做這些線路的使用者。 反過來，線路組也必須做自己工具的使用者。他管這個叫吃自己的狗糧，說微軟的 Excel 和 Word 之所以好用，是因為做它們的人每天自己在用。你不能造完一張圖就甩出去說「拿去用，我們完事了」。 ## 一年一千萬個細胞 規模上，凱利斯團隊去年一年從人腦裡生成了 1000 萬個細胞的資料。樣本來自 1500 個個體，覆蓋十幾個腦區，疾病譜包括精神分裂症、阿爾茨海默、額顳葉痴呆、路易體痴呆、漸凍症、亨廷頓病、創傷後應激障礙、自閉症、雙相障礙，還有健康衰老。 技術上的安排挺巧：一份腦組織解離出來的幾萬個細胞，一半拿去做 RNA 測序，一半拿去做表觀基因組測序，也就是測 DNA 開放區域（ATAC），兩邊都在單細胞解析度上。這樣每個細胞的表達譜和調控圖譜可以配對。再往下算，230 萬個增強子和 2 萬個基因在幾百萬個細胞裡的活性相關性就能建起來，每一個神經元亞型、每一種星形膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞的調控線路，都能一層層拆出來。 833 種組織的圖譜已經夠驚人了，1000 萬個細胞是另一個量級。 這些資料立刻在改常識。以前說小膠質細胞，就是「腦內的免疫細胞」，一句話說完。現在發現它有十來種亞型，每種有自己的表達程式，在阿爾茨海默和精神分裂症裡的角色完全不同。以前說星形膠質細胞就是星形膠質細胞，現在發現不同腦區的星形膠質細胞表達模式差異巨大。新皮層那些晚近演化出來的區域，和爬行腦那部分古老結構，參與疾病的路徑完全是兩套。 ## 阿爾茨海默在確診前十年就在走 病理程序本身有空間順序。阿爾茨海默從內嗅皮層那一小塊地方開始，往海馬擴散，最後鋪滿整個新皮層。每攻下一個腦區，對應的認知功能就掉一塊：先是定向，然後是短期記憶，然後是長期記憶。病人經歷的衰退曲線，本質上是這個解剖學擴散路徑的外顯。 凱利斯團隊在做的事，是把細胞、腦區、個體按「預測病理的能力」排序，造一個細胞層面的病理預測器。有了它就能排出時間軸：在這條病程上，每一個基因是在哪一步被開啟的。再把這個時間軸和區域特異的病理指標、認知指標對上。 這件事的價值全在時間差上。**阿爾茨海默在第一次出現認知損傷之前，已經默默走了十年。**如果能在這十年裡看到訊號，就能做早期干預，反過來也才有空間去開發新的診斷、預後判斷和生物標誌物。等到記憶已經掉下來再幹預，損失是不可逆的。 ## 你的大腦是一個嵌合體 還有個層次的變異，過去基本沒法研究。 每個人的基因組裡其實疊著三棵樹。第一棵是常見變異，全人類共享的那 600 萬個位點。第二棵是罕見變異，你所屬的那支人群譜系攜帶的。第三棵是體細胞變異，從受精卵開始，每一次細胞分裂都可能引入新突變，所以你的身體是一個由不同基因型細胞拼起來的馬賽克，你的大腦尤其如此。 第三棵樹以前在屍檢樣本上讀不出來，現在靠單細胞測序可以反推：每個細胞裡有幾千個基因在表達，從轉錄本里能推斷出這個細胞自己積累了什麼突變。這樣就把基因型與表型的關聯從「人群水平」下沉到了「單細胞水平」，每一個細胞都能對應它自己那份獨特的基因組、它自己的表達模式，以及用模型預測出來的功能狀態。 結果很有意思：**常見變異、罕見變異、體細胞變異，指向的通路幾乎是三套。**體細胞變異指向的是神經元能量代謝和少突膠質細胞功能，而這兩塊在常見變異的結果裡幾乎看不到。凱利斯的解釋是，這些通路的效應太強了，演化根本不容忍它們在人群裡長期分離，所以你在常見變異的頻率譜上找不到它們。它們只能以體細胞突變的形式，在個體一生的尺度上臨時出現。 ## 為什麼人腦這麼耗能 這條線接上了人類這個物種的特殊性。 跟近親相比，人腦的每個細胞更節能，同時細胞數量多得多，還配上了一套全新的飲食結構去供養這個系統。代價是巨大的氧化損傷：這個由想法和念頭驅動的高功率工廠在持續產出廢物，而垃圾清理跟不上，就可能通向晚年的神經退行。 同樣獨特的還有免疫系統。人類社會的高密度聚居、黑死病這類大規模死亡事件、反覆的饑荒和冰期，給人類免疫系統施加了任何其他物種都沒有經歷過的選擇壓力。代謝系統也一樣，人能跑馬拉松，能靠出汗散熱把獵物追到中暑，那場人和馬的耐力對比實驗裡最後倒下的是馬。 壽命是第四個變數。人類壽命在近期的演化史上是沒有先例的。凱利斯用了個造車的比喻：把一臺 70 英里每小時的車改到 120 英里，修幾個部件就行；想跑到 400 英里，整臺車得重新設計。人體大概演化到 120 歲，也許小幅修改能撐到 150 歲。真要往更遠處推，癌症（細胞分裂次數）、阿爾茨海默、代謝病、組織再生，每一道都是全新的工程題。 ## 靶點副作用 藥物研發裡有個概念叫脫靶副作用：你設計一個分子想打 A 基因，結果打到了 B，出了問題。凱利斯提到的是另一類，叫「在靶副作用」（on-target side effect）：分子完全按設計工作，命中的就是目標，副作用還是來了。 原因是基因的多效性。一個基因在幾條通路里都有角色，你把它在全身範圍壓低 70%，治病的那條通路受益，別的通路上就出事。前面講過的那筆賬在這裡合上了：有些基因的變異效應很強，恰恰是因為它們對疾病的影響大而自身耐受度高，看著像是好靶點，但你很難在不攪動其他系統的前提下大幅改變它的活性。反倒是那些自身變異效應溫和、但對疾病有明確因果作用的基因，更適合下手，輕微調節就能換來明顯的臨床收益。 所以下一代干預的方向落在網路上，落在單基因之外的地方。多輸入、多靶點的組合調控，承認通路的密集連線，用一組溫和的調節去把系統從一個狀態推到另一個狀態。 再往前一步是給藥精度。凱利斯提到合作者 Ron Weiss 的合成生物學工作：給病人一個帶感測器的基因構件，它能識別自己現在身處什麼細胞，是腫瘤細胞、免疫細胞還是基質細胞，然後只在正確的位置啟動對應的干預。配上只在肝細胞、心肌細胞、神經元裡啟用的調控元件，藥物就不再是全身泛洪。腫瘤微環境裡的邏輯閘已經能跑起來了。 把這條線全部接起來，就是凱利斯說的系統醫學：診斷基於你獨有的遺傳標記組合，包括天生的和一生中積累的；干預基於你獨有的暴露史、生物標誌物和當前狀態；手段是對特定通路、特定細胞型別的組合調控。目標不只是把人從疾病狀態拉回正常，還包括從正常推到更優。 這個願景裡有幾塊正在成形的拼圖：AI 用於藥物設計，針對化學空間的生成模型；分子生物學層面的各種干預技巧；用電子健康記錄做個體化的預測、診斷和預後；把常見、罕見、體細胞三類變異的負荷加權成多基因評分；以及把特定藥物送進特定細胞型別的遞送技術。 凱利斯的判斷很直接：從發現到治療的週期，歷史上是 50 年，後來縮到 40、30、20，現在大概 10 年。而當下這一批發現技術的密度，註定會在接下來幾年裡帶來人類歷史上最劇烈的一次生物學干預能力的躍升。他說「絕對能治」，說這話的時候沒有任何猶豫。 ## 怎麼用得上這些 這期對話資訊量非常大，落到能動手的地方，大概有這幾條： - 看到「某基因與某疾病相關」的報道，先問一句：變異落在編碼區還是調控區。93% 落在調控區，長距離作用很常見，落在基因內部不等於作用於那個基因。FTO 的十年彎路就是這麼走出來的。 - 如果你關注自己的遺傳風險報告，重點看那些效應溫和但在通路上有明確因果的位點，效應最強的位點往往動不得，溫和的位點反而更適合干預。 - 肥胖這件事，在「進」和「出」這兩項之外再加上兩項：能量損失（產熱）和代謝調控。脂肪細胞本身可以燒能量，這是有具體分子開關的生理過程，比如 IRX3 和 IRX5 那條線。 - 阿爾茨海默的遺傳度約 79%，剩 21% 的環境空間裡，認知刺激、社交密度、有氧運動都是能改的變數。別指望完全規避，但值得投。 - 做資料分析或機器學習的人，如果想進這個領域，不必先去補完一整套生物學教材。凱利斯要的是能拆矩陣、能做推斷、同時又願意鑽進生物學問題裡的人，尤其是那種能在寫第一行程式碼之前就想到實驗該怎麼設計的人。 - 做實驗設計的人，先想清楚分析管線再動手。那些看起來瘋狂的高通量實驗，都是先算過才敢做的。 - 關注單細胞層面的免疫細胞亞型。小膠質細胞有十來種，在阿爾茨海默和精神分裂症裡分工完全不同，這個細分正在改寫藥物靶點的選擇。 - 把常見變異、罕見變異、體細胞變異當成三套獨立的地圖來讀。同一個病，三張圖上亮起的通路可能完全不同，只查一張會漏掉重要機制。 節目最後 Lex 引了一段村上春樹：人類終究只是基因的載體和通道，基因像賽馬一樣一代代把我們寫進土裡，它們不在乎我們幸福與否，只在乎什麼對自己最有效率。 凱利斯大概不會反對這段話。但他會補一句：正因為看清了這套機制怎麼運轉，人才第一次有了撥動其中幾個開關的可能。知道自己是載體，和只能當載體，是兩件事。