# 德米特里·科爾金：冠狀病毒的計算生物學 > 計算生物學家講解如何用建模與資料分析研究新冠病毒的結構、傳播機制與潛在藥物靶點。 - 原標題：#90 – Dmitry Korkin: Computational Biology of Coronavirus - 期數：第 90 期 - 釋出日期：2020-04-22 - 嘉賓 / 主題：德米特里·科爾金 - 網頁版：https://lex.qiaomu.ai/tw/ep/dmitry-korkin/ - 官方頁面：https://lexfridman.com/dmitry-korkin/ - 精讀字數：約 10069 字（閱讀約 22 分鐘） > 本文為 lex.qiaomu.ai 基於原始訪談的 AI 改寫中文精讀，非官方翻譯；引用請註明出處並連結網頁版。 一個直徑百奈米量級的小東西，比蝴蝶扇一下翅膀帶起的氣流還小得多。它沒有大腦，沒有新陳代謝，嚴格說都算不上活著。但它能讓全球股市熔斷，讓幾十億人困在家裡，讓一整個國家的經濟按下暫停鍵。 德米特里·科爾金（Dmitry Korkin）是伍斯特理工學院（WPI）的生物資訊學與計算生物學教授，研究複雜疾病的生物資訊學、計算基因組學和生物醫學資料分析。今年二月，他的團隊用新冠病毒的基因組序列，重建了它主要病毒蛋白的三維結構，以及這些蛋白與人體蛋白的相互作用，等於給這個病毒畫了一張結構基因組圖譜，並且把資料全部公開。 這次對話發生在疫情最緊張的時候。他們聊了病毒本身，聊了計算手段怎麼幫我們理解結構、進而設計抗病毒藥物和疫苗，也聊了病毒為什麼讓人著迷，甚至有點"聰明"。 ## 病毒是機器，不是生命 科爾金一開口就把病毒定義得很乾脆。 > "它不是一個活的有機體，它是一臺機器。而且是一臺被打磨到極致的機器，功能數量有限，但它只需要剛好夠用的資訊就能完成這些功能，還帶著自我修改的能力。"（德米特里·科爾金） 把病毒叫機器，聽起來像是低估了它。但科爾金覺得恰恰相反。他說的"智慧"不是人類那種智慧，也不是人工智慧那種智慧。 > "病毒的智慧在於它的簡單，用極少的材料和資訊做成了極多的事。"（德米特里·科爾金） 他甚至懷疑病毒是群體智慧最基礎的樣本。單個病毒沒什麼，當成千上萬個病毒作為一個整體行動時，效率高得嚇人。 那病毒到底算不算生命？科爾金說不算，理由是它不自主。它缺少關鍵工具，必須寄生到宿主細胞裡，借用對方的核糖體來列印自己的蛋白質。病毒連"印表機"都沒有，只能借別人的用。 這裡我故意抬槓：人類也需要地球這個宿主才能活。按這個邏輯，人類也不自主。 科爾金的回應很坦白。他說這確實是很難回答的問題，說到底是個定義問題。他傾向於用"是否自主"這條線來區分生命和機器，僅此而已。 ## 越致命，越難傳播 說到傳播力，繞不開一個數字：R0，也就是一個感染者平均能傳染給多少人。 新冠的估計在 1.5 到 3 之間。天花是 5 到 7。麻疹超過 15。流感遠低於這些數字。 科爾金說，這裡有個耐人尋味的規律：**看起來病毒越致命，傳播力反而越弱**。MERS 的死亡率在兩三成以上，但它從來沒變成大流行。幾年前在中國出現的 H7N9 禽流感，死亡率超過 30%，但它主要從鳥傳人，人傳人的能力很弱。 為什麼高致命性和高傳播力很難兼得？科爾金說他也沒有答案，這仍然是個開放問題。 換句話說，那些把我們折騰得最慘的病毒，其實並沒有想要把我們殺死。宿主死了，病毒自己也走不遠。這是一場漫長的談判，雙方都在找那個能長期共存的平衡點。 聊到這裡，我問了個稍微嚇人的問題：未來一百年，更該擔心自然出現的病毒，還是被人為改造出來的病毒？ 科爾金說他更擔心天然的。因為新毒株一直在冒出來，這是自然過程，而這個過程本身就已經足夠強大。他讀過不少關於現代生物技術改造病毒的論文，也希望這不會在不久的將來成為主要威脅。 但他補了一句很有意思的話：**改造病毒有一個和核武器一樣的問題，它很難不導致相互毀滅**。你沒法控制一個能當武器用的病毒。 ## 一半感染者沒有症狀，這才是真正的變數 病毒怎麼傳播，牽扯的因素很多。有生物層面的，也有社會層面的。病毒能在物體表面存活多久，複製速度多快，這些都好理解。 科爾金點出一個過去大家不太在意、這次卻至關重要的因素：**無症狀感染者的比例**。 冰島做過一項規模很大的篩查，結果是大約 50% 的感染者無症狀。這些人自己不知道，卻照樣在傳播病毒。 他提了一個對比：豬流感當年感染的人數以十億計，占人口的 20% 到 30%。幸運的是致死率低。但一個病毒能這麼快席捲整個人群，本身就夠嚇人的。 > "這大概是我最喜歡的蝴蝶效應的例子，因為它比蝴蝶還小。病毒的大小隻是幾個原子，幾個原子的改變，就造成了這麼大的影響。"（德米特里·科爾金） 那第一下扇動的翅膀是什麼？是讓病毒能從蝙蝠跳到人身上的那幾處突變。科學家到現在還在找"零號病人"，還在弄清到底是什麼樣的基因改變，讓這個原本待在蝙蝠體內的東西，先學會了跨物種，又學會了人傳人。 科爾金提到，幾年前有科學家用實驗證明，只要改動流感病毒上的幾個殘基，就能讓它跨物種傳播。這項研究當時引發巨大爭議，甚至一度被叫停，後來還是發表了。 爭議的點很直接：你公開演示了怎麼改造，是不是等於給了別人說明書？科爾金的立場是，這類研究應該做，人類需要被充分告知，需要儘可能理解機制，才能預防。所有答案最終都會指向更好的疫苗，甚至通用疫苗。 什麼是通用疫苗？他舉了流感的例子。每年打流感疫苗，是因為我們在和不斷變異的病毒打軍備競賽。如果下一次流感大流行來了，現有疫苗大機率救不了我們，因為毒株可能完全不同。**如果能設計出一種對甲型流感所有毒株都有效的疫苗，不管它從哪個物種跳過來，那會是科學的一次巨大勝利。** ## 二十九個蛋白，我們至今沒搞清它們幹什麼 回到病毒本身。它怎麼進入人體？科爾金拆成了幾個關鍵步驟。 第一步是附著。新冠病毒和 SARS 走的是同一條路：病毒表面的刺突蛋白（spike protein）抓住人體細胞上的 ACE2 受體。 而且有越來越多的證據顯示，新冠病毒結合這個受體的效率，比 SARS 還要高。 刺突蛋白不是單獨行動的。它會三份複製湊在一起，形成三聚體，作為一個功能單元去和 ACE2 對接。這就是為什麼你在所有病毒示意圖上看到的那一圈"皇冠"。 第二步是進入。病毒把自己的膜和宿主細胞的膜融合，把 RNA 釋放進去，然後劫持細胞的機器。 病毒的結構其實很簡潔。表面有三類主要蛋白：刺突蛋白、數量最多的膜蛋白（membrane protein，負責撐出包膜的形狀和曲率）、還有數量很少的包膜蛋白（envelope protein）。包膜蛋白到底幹什麼，至今還在研究中。 裡面還有一個核衣殼蛋白（nucleocapsid protein），作用是包住病毒 RNA，形成一個保護殼。 然後是一個讓人意外的數字：**流感病毒只有八九個蛋白，新冠病毒至少有 29 個**。 科爾金說，儘管人類研究冠狀病毒已經二十多年，這 29 個蛋白裡還有很多功能沒被完全搞清楚。 怎麼搞清楚？這就是計算生物學能插手的地方。過去幾十年，科學界積累了海量關於各種病毒蛋白的知識。拿到一個新病毒的基因組，先識別出可能的基因和蛋白，再去和已知的蛋白做比對。如果相似，就能推斷功能。蛋白酶、聚合酶這類關鍵部件，往往一眼就能認出來。 麻煩的是那些真正全新的蛋白。沒有參照物，只能從零開始，難度陡增。 科爾金強調，他們做出來的所有預測都必須回到實驗裡驗證。生物資訊學的角色，是幫實驗科學家把發現過程加速，而不是替代實驗。這個鏈條通常是這樣：做計算的人給預測，病毒學家做驗證，分子成像專家用電子顯微鏡看結構，生物化學家和藥企的人再往下接。 ## 從一個字母串，到一個三維結構 那篇論文叫《SARS-CoV-2 的結構基因組學揭示病毒蛋白中進化保守的功能區域》。名字很長，做的事情可以講得簡單。 新冠病毒的基因組是一串不到三萬個核苷酸的序列，本質就是一串字母。這串字母本身沒什麼用，得先確定基因的邊界，才能知道它對應哪些蛋白。 有了蛋白序列，下一步就是找三維結構。這裡用的方法叫同源建模，或者叫模板建模。核心假設是：**兩條序列如果字母上相似，結構大機率也相似**。 這個方法有好處也有代價。代價是，你可能拿不到全部 29 個蛋白的模板。好處是，只要有模板，建模的精度就非常高，遠高於那些不用任何模板的方法。 拿到單個蛋白的結構之後，還要看它們會不會互相結合。有些蛋白自己就能湊成多聚體。刺突蛋白要三份，包膜蛋白要五份，形成一個五聚體環。 科爾金說，判斷蛋白會不會相互作用，有兩個思路。一是看以前解出來的複合物結構，二是從已知的相互作用資料裡推斷。他們手上既有結構資訊，也有從 MERS 和其他相關病毒那裡積累的相互作用知識。 這裡有個漂亮的洞察：**相互作用是結構問題，但結構本身又在執行功能**。一個蛋白之所以要和另一個結合，往往是因為某個功能必須靠這個組合才能完成。所以你從結構入手，最後會繞回到功能上。 論文裡有一張圖，把病毒蛋白按結構畫成一堆藍色、青色的塊，再把和近親病毒不同的部分標成粉色。 粉色的部分很有意思。在二維序列上看，這些差異可能離得很遠，互不相關。但一放到三維結構裡，它們常常聚在一起。 這說明什麼？這些差異並非隨機漂變，它們很可能指向功能位點。某個區域高度突變，可能是因為那裡正在和別的分子打交道，進化的壓力集中在那裡。 再看整體模式：**新冠病毒裡有些蛋白幾乎原封不動，和 SARS、和蝙蝠冠狀病毒一模一樣，另一些則突變嚴重**。進化並沒有均勻地掃過整個基因組，它精準地挑了幾個目標下手。 ## 這篇論文的起點，是一場被忽視的本地疫情 故事要倒回到 2019 年 9 月。 那時候新英格蘭地區爆發了另一種危險的病毒：東部馬腦炎病毒（Eastern Equine Encephalitis，簡稱 Triple E）。這個病毒攻擊大腦，有死亡病例，主要傳播媒介是蚊子。 當地經濟受了影響，學校六點以後關閉，孩子們不許在外面活動，因為兒童感染後的後果特別嚴重。疫情一路蔓延到新罕布什爾和康涅狄格。 科爾金在 WPI 教生物資訊學，那是個很強調"用真實問題學習"的地方。他想，這正好是個完美的案例研究。 Triple E 有個尷尬的處境：它是個"被忽視的疾病"。規模不夠大，藥企不會為它專門開發抗病毒藥，國家基金也不容易批下來。但這不代表我們什麼都做不了。 於是他設計了一個專案，用生物資訊學去儘可能理解這個病毒：它的蛋白結構是什麼樣，蛋白之間怎麼相互作用，怎麼和宿主蛋白相互作用，它是怎麼進化的，接下來可能往哪走。 專案在十二月中旬做完，參與的都是本科生，本來要寫成一篇文章，學生都是共同作者。 幾周後，他聽說了中國報告的一種神秘新病毒。他第一反應是：我們剛做過這件事，為什麼不對這個新病毒再做一遍？ 然後就是等基因組公佈。因為基因組序列是第一步，沒有它什麼都做不了。 第一版預印本他們甚至沒發到 bioRxiv，因為當時那個平臺已經被投稿淹沒，光是透過初審掛上網就要五六天。他們乾脆把預印本放在自己網站上，很快就有人來看。 科爾金說，這件事讓他重新理解了學術出版。**知識本身正在變成核心價值，而不是承載知識的論文或期刊**。加速的審稿流程、鋪天蓋地的預印本，正在從根本上改變我們對"論文"這個東西的理解。 ## 老藥能不能治新病，答案藏在結合位點裡 他們的研究裡最有價值的一條發現是：**病毒表面那些被已知小分子藥物靶向的結合位點，幾乎沒怎麼變**。 這意味著什麼？意味著原來針對 SARS、針對 MERS 開發的藥物分子，很可能對新冠病毒同樣有效。 反過來，他們也標出了哪些部分已經變了，哪些部分還保持原樣。等於給藥物研發劃出了重點區域。 當然，所有預測都還要實驗驗證。但至少方向清楚了。 聊到具體藥物，科爾金點了瑞德西韋（Remdesivir）。它原本是為埃博拉和馬爾堡病毒開發的，後來被證明對 SARS 有效。它的原理是模仿 RNA 裡的一種核苷酸，從而阻斷病毒複製。 還有一類藥專門抑制蛋白酶，也就是那個負責"剪開"蛋白序列的東西。另有一種原本是為瘧疾開發的藥物，也在候選名單裡。 這裡就是計算生物學真正發揮作用的介面。**我們手上可能有一個對 SARS 和 MERS 都有效的完美候選藥，但它對新冠病毒有沒有效，沒人知道。** 影響藥效的因素很多，最直接的一條是：如果結合位點突變了，藥物就貼不上去了。科爾金團隊的工作，正是去看這個位點有沒有變。目前看，他們檢查的那幾個配體結合位點基本完好。 我問了個更現實的問題：抗病毒藥物和社交距離，哪個才是短期內的答案？ 科爾金的判斷是抗病毒藥物。他注意到新聞裡越來越多醫院開始給病人用新的候選藥。經濟要重啟，我們確實需要它。但他也說，自己沒法預測經濟重啟會怎麼走，因為我們已經陷得太深，而且不只是美國，是全球性的。第二波的可能性始終存在，所以必須非常小心，必須遵守醫生給的所有防護建議。 病毒會不會變異到讓抗病毒藥失效？他說不知道，這正是需要研究的東西。 > "這是個美麗又可怕的過程，病毒可能變異，繞開我們擺在它面前的東西。"（德米特里·科爾金） 這個機制沒什麼神秘的，就是進化。病毒身上沒有被刻進任何東西，它只是在和宿主一起進化。科爾金說，這是進化論最乾淨的樣本之一。病毒之所以能這麼簡單，恰恰是因為它把大部分必需功能都外包給了宿主。外包得越多，自己需要背的包袱就越少。 不過最近科學家發現了和細菌一樣大的病毒，巨型病毒。這些發現讓學界重新思考病毒的起源，以及到底是什麼進化機製造出了病毒這種東西。 ## 摺疊一個蛋白質，比下圍棋難多了 蛋白質是一條氨基酸鏈，也就是一串殘基，然後它會自己摺疊成奇形怪狀的三維結構。這個摺疊過程怎麼發生的，是個懸賞百萬美元級別的難題。 詭異的地方在於：你用高溫把它解開，它冷卻後往往又會折回原來的形狀。我們大致知道摺疊的機制，但把所有機制拼起來算清楚，計算量極其龐大。 那蛋白質會折成任意多種形狀嗎？科爾金說，通常認為每個蛋白有一個標準構象，但也有很多情況下，蛋白在去穩定化之後會折成另一種構象，尤其是那些由多個結構單元組成的蛋白。 這些結構單元叫蛋白結構域（domain）。一個結構域通常進化上保守，單獨執行一個功能，有自己清晰的三維摺疊方式。人體細胞裡一個平均蛋白，大概有兩三個這樣的結構域，它們先各自摺疊，再拼成更大的三維結構。 目前的進展是：**200 個殘基以內的小蛋白，我們折得還不錯。大蛋白還差得遠。** 跨膜蛋白尤其難，偏偏它們又極其重要。 這是個組合爆炸問題，但也不是隻能硬算。機器學習的方法正在進入這個領域。 聊到 Foldit 這個遊戲，科爾金笑了。他當博士後那會兒就接觸過，覺得它設計得很透明、很直觀。後來有篇頂級期刊的論文，共同作者就是這遊戲的玩家，他們解出的結構比科學家自己算出來的還好。 這件事的意義很大。**那些對計算機來說極其困難的問題，人類大腦卻未必覺得那麼難。** 存在性證明一旦出現，方向就開啟了。 那蛋白質摺疊到底是可學習的問題，還是暴力計算的問題？我們是在深藍下棋的年代，還是在 AlphaGo 下棋的年代？ 科爾金說，正在往後者走。這個領域有個奧運會，叫 CASP，各團隊拿到同樣的蛋白序列，比賽誰能預測準結構。最近一屆比賽裡，AlphaFold 是最頂尖的隊伍之一，如果不是最頂尖的那個。 過去幾十年積累的結構資料，終於到了能被總結、被泛化、被用來預測新結構的階段。 而這一切的前提，是蛋白質資料庫（Protein Data Bank）這樣的開放資料。科爾金說，這個資料庫最早的版本還是記在卡片上的。每解出一個蛋白或蛋白複合物，就提交進去，所有人共享。**這裡沒有囤積發現的習慣。** 他覺得這場疫情恰好證明了科學界協作的能力。人們建立新合作的速度、互相提供幫助的意願，都上了一個新臺階。 ## 給病毒粒子建模，順便設計疫苗 他們的下一步，是把單個蛋白拼成一個完整的病毒粒子模型。 一個病毒粒子的表面是一層脂雙層包膜，上面嵌著蛋白。基於顯微影象推測，它表面大約有 50 到 100 個刺突蛋白，200 到 400 個膜蛋白二聚體，膜蛋白排列成整齊的晶格，像一層地毯。偶爾還能看到包膜蛋白組成的五聚體環。 這裡有個有意思的細節。網上流傳的病毒示意圖，大多是完美的球形，上面插滿尖刺。但真實的顯微照片沒那麼規整。他們在德州農工大學的合作者 Benjamin Newman 最近發表的工作提出並給出了一些證據：**病毒粒子的真實形態是拉長的橢球，而非球體**。科爾金團隊正把這個結論納入自己的模型。 為什麼要在意形狀？因為這直接關係到疫苗和奈米顆粒的設計。 疫苗的原理，是訓練免疫系統認識這個新威脅，讓它產生能結合刺突蛋白的抗體。抗體一旦貼在刺突上，刺突就沒法再抓 ACE2 受體，病毒也就進不去細胞了。 那奈米顆粒設計是什麼？就是人工造一個模仿病毒粒子的東西。它甚至可能去和真正的病毒粒子競爭，從而減輕感染。 現有的疫苗路線有好幾種。一種是把病毒在細胞培養裡反覆傳代，讓它適應胚胎細胞，從而對人細胞的相容性下降。這樣的病毒顆粒還在，但效率低，複製慢，打進人體後免疫系統能認識它，人最多隻有輕微症狀。另一種是隻取病毒的無功能部分，或者去掉遺傳物質，讓它根本無法複製。 設計疫苗最大的障礙是什麼？是基礎理解不夠，還是實驗驗證和審批流程太慢？科爾金說兩者都是。對分子機制理解得越深，疫苗設計就能越高效。但疫苗終究要測試。 18 個月的時間表，在歷史上看已經是極度的加速。科爾金說他記得讀過一些老疫苗的故事，從設計到充分測試、再到量產，可能要花上十年。 ## 郵輪上的殭屍末日：把病毒寫成一個智慧體 科爾金還做流行病學建模，具體說是基於智慧體的模擬（agent-based simulation）。 這裡有個時間上的巧合。這個專案做了五年，跨年夜他收到學生郵件，說最後一組實驗完成了。三週之後，就出了"鑽石公主號"的事。 這個專案的代號，是幾個本科生起的，叫"郵輪上的殭屍末日"。 為什麼是郵輪？因為郵輪上最常見的病毒是諾如病毒，就是那種腸胃型流感。它經常造成整船人上吐下瀉，嚴重時郵輪得取消航程、原路返航。傳染病爆發一直是郵輪經濟最大的威脅之一。 傳統流行病學研究尺度很大，他們想研究的是一種封閉環境裡的小尺度傳播。郵輪可以，學校可以，大公司也可以，凡是人們密集互動的地方都行。 這種模型的好處是能實時追蹤全過程，能看到感染者和病原體之間互動的完整演變。 他們做了一件以前沒人做過的事：**把病原體本身也做成一個智慧體**。 通常在這類模擬裡，智慧體代表單個的人，用接觸圖來表示人與人之間的互動。科爾金他們把病毒也寫成一個獨立執行的智慧體，這樣就能同時建模宿主一側和病原體一側的行為。 好處是模型變得非常靈活，可以把所有關鍵引數都塞進去：病毒怎麼在宿主之間傳播，在物體表面能存活多久，無症狀和有症狀時分別排出多少病毒顆粒。全部可以編碼進去。 他們從諾如病毒和殭屍開始，接著模擬了埃博拉、流感、SARS。為了給學生加點刺激，他們還模擬了電影《傳染病》裡的那個病毒。 那部電影的科學顧問是哥倫比亞大學的病毒學家 Ian Lipkin，病毒是他基於尼帕病毒設計的，又混進了 SARS 和流感這類空氣傳播病毒的想法。有意思的是，電影裡給的細節足夠多，多到他們真的能把那個虛構病毒建模出來。 科爾金還講了個細節：電影裡從檢測出病毒到科學家看清表面蛋白結構，大概只過了一週。他跟學生說，你要是問實驗生物學家，他們會告訴你這不可能，解一個晶體結構要幾個月甚至幾年。但你要是問生物資訊學家，他們會說，做個同源建模不就完了。電影裡甚至出現了進化樹，把那個病毒和其他病毒的關係畫了出來。**這部電影在科學上花的心思相當多。** 那這類模擬真能預測未來嗎？還是隻能用來比較不同干預手段的相對效果？ 科爾金說兩者都有。從新冠病毒身上，我們正在學到的是，現有的干預手段可能不夠有效。而一個被過去幾次大流行忽視的關鍵因素，就是無症狀期的影響。**這個病毒的無症狀期特別長，這直接把防控變成了一場全新的遊戲。** 無症狀的人傳染性有多強？一個重要的引數是看他們排出多少病毒顆粒隨時間變化。已有的研究顯示，人在出現症狀之前就已經具備傳染性，排出的病毒量足以感染下一個宿主。 他提到有研究說，在 14 天的觀察週期裡，第一週往往是傳染性最強的時候。不過他也說，還在等更大樣本、更可靠的資料。 他還提到一個很新的結論：康復後大概有一段時間是查不到病毒排出的，也就是不傳染。 ## 口罩、信任，和一場巨大的心理學實驗 口罩有沒有用，爭論一直很激烈。科爾金的觀點很樸素：**口罩兩個方向都起作用，既擋住飛進來的病毒顆粒，也讓潛在的傳染者不去散播病毒，尤其是那些自己都不知道自己感染的人。** 既然至少 30% 的無症狀感染者完全沒有症狀，不咳嗽、不發燒，卻照樣排出病毒，口罩的意義就清楚了。 我提到自己戴著口罩去超市被人側目，那是一週前的事。科爾金說情況應該已經變了，CDC 也開始建議戴口罩。 他翻過西班牙流感時期的老照片，那時候幾乎所有人都戴口罩。有一張標誌性的照片，舊金山一輛電車上，售票員拒絕讓沒戴口罩的人上車。 他說，這背後其實是個態度問題：我們有多害怕，我們有多認真對待這件事。他的判斷是，應該認真，因為這件事確實非常嚴重。 但我從心理學角度有個擔憂。口罩會遮住面部表情，讓人與人之間產生距離感。同時它又在傳遞一個訊號：我在乎你的健康。這個權衡很有意思。 科爾金接了一句：我們已經在物理上保持距離了。等經濟重啟、大家重新靠近的時候，那會是一段重建信任的漫長過程，而不是讓所有人都變成重度潔癖。 ## 俄羅斯、口音和那一排搖頭娃娃 科爾金有很重的俄語口音。他 1999 年先去了加拿大，再去了美國，那時候他 22 歲。他說，那年頭帶上的口音，就跟了他一輩子。 蘇聯解體時他還是個孩子，但已經能感覺到變化在發生。 他小時候最想當的是客機飛行員，為此還準備去讀相關的大學。但他一直對科學著迷，不只是數學，還有生物、化學、物理，四個學科他都喜歡。後來他發現自己最大的熱情在數學，在莫斯科國立大學讀書時，他意識到自己想把數學知識和真實問題結合起來。 那時候有個很流行的領域叫控制論，嚴格說不算電腦科學，更像是計算機器人學，他特別想做這個。 我問了個有點冒犯的問題：在俄羅斯做開放的大科學、搞協作，是不是很難？ 科爾金說他很幸運，在數學和生物資訊學上都有俄羅斯的合作者。莫斯科、新西伯利亞、聖彼得堡、喀山，都有很強的團隊，也有很棒的想法，對合作很開放。他說自己沒遇到過建立合作上的困難。 但我也說了自己的觀察：搞人工智慧的人，法國張開雙臂歡迎，俄羅斯這邊我感受不到那種熱情。俄羅斯有人，有朋友，有有趣的靈魂，但科學共同體層面，沒有大型會議，沒有那種擁抱。 科爾金想了一下，說他確實想不起來俄羅斯有什麼大型 AI 會議。 他也提到自己回俄羅斯很麻煩。他現在是美國公民，回去的手續很複雜，不是個輕鬆的過程。他希望眼下的特殊局面能推動遠端協作，因為計算科學家其實完全可以遠端工作。當然，實驗科學家這段時間會非常難。 聊到輕鬆的話題，科爾金辦公室裡有一整排科學家搖頭娃娃。他本來想帶過來，但娃娃們正在他辦公室裡保持社交距離，彼此隔得很開。 他收集這些娃娃有十二三年了。第一對是沃森和克里克。而最新的一個，也是他最喜歡的一個，是羅莎琳德·富蘭克林（Rosalind Franklin）。拿到她的時候他特別高興。 他手上的名單還包括牛頓、愛因斯坦、居里夫人、特斯拉、達爾文。 還想添誰？他說想加柯爾莫哥洛夫（Kolmogorov）。他敬佩柯爾莫哥洛夫對科學的投入，也敬佩他對教育的投入。柯爾莫哥洛夫在莫斯科創辦了一所學校，科爾金上學的那所高中就是以他命名的。 還想加圖靈和馮·諾依曼，他一直奇怪為什麼沒人做圖靈的娃娃。還有萊納斯·鮑林（Linus Pauling），他心目中一位最偉大的化學家，發現蛋白質二級結構的人，也曾經非常接近解開 DNA 結構。 說到鮑林，就繞不開 51 號照片。很多人相信，如果不是富蘭克林那張 X 射線衍射照片被沃森和克里克看到，解開 DNA 結構的人可能就是鮑林。 科爾金說，科學就是這麼一場有趣的競賽。 ## 一個百奈米的東西，如何改變了所有人 最後一個問題有點大：研究人體的防禦系統，研究這些敵人，會不會改變你對自己生命的看法？ 科爾金的回答很直接。 > "它讓我意識到人的生命有多脆弱。一個極小極小的東西，能對整個全人類的生活造成這麼大的影響。所以這值得我們珍惜，也值得記住：我們是脆弱的，我們必須作為一個社會聯結在一起。它也給了我希望，讓我相信科學家做的事情是有用的。"（德米特里·科爾金） 這場對話發生在 2020 年 4 月。回頭看，其中不少判斷都站得住：抗病毒藥物會是短期答案，無症狀傳播是關鍵變數，口罩在兩個方向上都有用，通用疫苗是長期的科學目標。 也有不少當時還懸而未決的問題，後來陸續有了答案。這正是這類對話的價值所在，它記錄的是一個領域在最不確定的時刻，專家們是怎麼思考的。 節目最後，Lex 引用了 E.O. 威爾遜的一句話：地球上病毒所攜帶的基因種類，很可能超過其餘所有生命加起來的總和。 一個連"活著"都算不上的東西，基因多樣性卻壓倒了整個生命世界。它不需要複雜，它只需要夠用。 ## 普通人能做的幾件事 - 戴口罩的主要意義是保護別人。至少 30% 的感染者完全沒有症狀卻仍在排毒，你沒法靠"看起來健康"來判斷誰安全。 - 別指望 18 個月出疫苗是"慢"。歷史上從設計到量產可能要十年，這已經是極度加速，也意味著不確定性依然很大。 - 如果關心抗病毒藥物，重點看結合位點有沒有突變，別隻看藥物名字有多新。科爾金團隊的發現是，已知藥物的靶點大多完好，這條路徑比開發全新藥物更快見效。 - 想入門計算生物學，從公開資料開始。蛋白質資料庫（PDB）幾十年來一直免費開放，Foldit 這樣的專案讓普通人也能參與蛋白質摺疊，玩家解出的結構甚至比演算法更好。 - 關注預印本平臺。這場疫情把"知識本身比期刊更重要"這件事擺到了檯面上，最快的科學進展往往不在正式期刊上，而在還沒經過完整同行評議的預印本里。 - 別把病毒擬人化。它沒有意圖，沒有惡意，只是一臺被進化打磨到極致的機器。理解它的結構，比恐懼它更有用。