# 德米特里·科爾金：蛋白質、病毒、生命與人工智慧的演化 > 計算生物學家談蛋白質結構預測、病毒的演化機制，以及 AI 在生命科學中的應用。 - 原標題：#153 – Dmitry Korkin: Evolution of Proteins, Viruses, Life, and AI - 期數：第 153 期 - 釋出日期：2021-01-11 - 嘉賓 / 主題：德米特里·科爾金 - 網頁版：https://lex.qiaomu.ai/tw/ep/dmitry-korkin-2/ - 官方頁面：https://lexfridman.com/dmitry-korkin-2/ - 精讀字數：約 8314 字（閱讀約 18 分鐘） > 本文為 lex.qiaomu.ai 基於原始訪談的 AI 改寫中文精讀，非官方翻譯；引用請註明出處並連結網頁版。 高中生物課告訴你，蛋白質是生命的積木。那時候你要是多問一句，積木本身的積木是什麼，老師多半會含糊帶過。WPI 的生物資訊學教授德米特里·科爾金（Dmitry Korkin）給出的答案是：蛋白質域（protein domain）。 這句替換聽著像術語遊戲，實際上換掉的是整個理解框架。他說，一個普通蛋白質由好幾個結構單元拼起來，你可以把蛋白質想成一串珠子，每顆珠子就是一個蛋白質域。過去二十年，科學家越來越確信，真正承擔功能、在演化中被搬來搬去的，是這些珠子。整串項鍊只是把它們串在一起。 流行文化裡幾乎沒人這麼講，科爾金給的理由很樸素：歷史慣性。早期能拿到三維座標的蛋白質都很小，小蛋白質往往只有一個域，於是“蛋白質等於一個球狀分子”的印象被固化下來。等電子顯微鏡技術成熟，能看清大型分子機器，才發現真相是拼接。 這一期播客把話題從這顆珠子一路拉到病毒、生命起源和人工智慧。以下是我認為最值得慢讀的部分。 ## 刺突蛋白從正上方看，是一個完美的三角形 2020 年最快被解出實驗結構的蛋白質之一，是新冠病毒的刺突蛋白（spike protein）。科爾金說這東西“極其難搞”。難點跟單個蛋白關係不大。它必須三個複製抱在一起才能幹活，這叫三聚體（trimer）。 三條分子鏈精確耦合，執行同一個功能。**從正上方看下去，形狀是一個完美的三角形。** 更精妙的是它的動作機制。三聚體上負責抓住人體細胞 ACE2 受體的部分叫受體結合域（RBD）。這三個 RBD 平時不齊步走，通常只有一條“手臂”抬起來，進入待命狀態。馬薩諸塞大學醫學院傑里米·盧班（Jeremy Luban）團隊解出的一個突變體結構顯示，某個突變讓兩條手臂同時抬起的頻率顯著上升。 科爾金用的類比很直白：如果這是一場約會，這就是第一次見面。多一條手臂抬起來，等於多一次成功搭訕的機會。 分子層面的“約會”之所以重要，因為它是整個感染過程的第一顆多米諾骨牌。病毒要進細胞，第一步就是刺突三聚體咬住細胞表面的 ACE2。理解這一咬，才有後面疫苗和藥物的設計空間。 ## 病毒外殼才是更穩的靶子 大多數人盯著刺突蛋白，因為它顯眼，抗體也主要打它。科爾金提醒還有另一個方向容易被忽略：病毒的外殼。 一個病毒顆粒上有四種結構蛋白。S 蛋白就是刺突，需要三個複製。E 蛋白是包膜蛋白，五個複製組成一個五聚體，每個病毒顆粒上只有兩三個。M 蛋白是膜蛋白，以二聚體形式存在，每個顆粒上有上千個，構成整個外殼的主體。N 蛋白是核衣殼蛋白，藏在裡面，保護病毒 RNA。 他們團隊過去半年在模擬 M 蛋白二聚體如何自組織成網格。一個橢圓形的包膜外殼，如果分子完全隨機堆疊，長不出這種規則的形狀。這裡必然藏著一套定向的排列規則，只是還沒被完全搞懂。 > 如果你能摧毀外殼，你實際上就摧毀了病毒顆粒本身。（德米特里·科爾金） 從攻擊面的角度想，這像網路安全裡的思路：刺突是正門，重兵把守，也最容易變異；M 蛋白是承重牆，演化上保守得多。針對 M 二聚體的小分子藥物因此熱了起來。**一個演化上更穩定的靶點，意味著病毒更難靠突變逃掉。** ## 病毒是一臺機器，有些零件接近完美，但不完美 聊到英國、南非的變異株，科爾金沒有被新聞帶節奏。他說突變本來就是病毒演化的常規操作，當年它從別的物種跳到人身上，靠的就是突變。 真正讓他留意的是一種機制：病毒從人跳到狗，再跳回人。每次換宿主，都要積累適應新環境的突變，而新環境裡長出來的突變，對人來說是不是中性，沒人知道。可能無害，也可能更麻煩。 他把病毒比作機器。機器要執行很多功能，多數功能做得接近完美，可一個都不完美。比如刺突和受體的結合強度，是不是已經到頂了？有沒有某個還沒被發現的突變，能讓這次“握手”更有力？這就是最明顯的最佳化空間。 疫苗帶來的選擇壓力會不會逼出耐藥株，這是他腦子裡反覆盤算的軍備競賽。他的判斷相對冷靜：目前沒有太多證據顯示病毒在圍繞疫苗做激進突變。流感每年要重新接種，就是因為季節性突變，新冠會不會走上同一條路，還得看。 > 我認為關鍵方向之一，是理解病毒的演化，理解它跨物種跳躍的關鍵機制，理解它產生疫苗抗性和藥物抗性的機制。希望這些知識能幫我們預測它未來的演化軌跡。（德米特里·科爾金） ## 蛋白質演化的關鍵詞只有一個：模組化 把鏡頭拉到 35 億年。2010 年《自然》有一篇論文叫《蛋白質宇宙的持續擴張》，講所有蛋白質都能追溯到共同祖先，到今天數量還在增長。科爾金被問到這段歷史裡最打動他的是什麼，答案還是那個詞：模組化。 蛋白質不再是字母序列，而是有層級結構的東西。這個層級甚至不侷限於蛋白質，一直往下延伸到基因、到核苷酸序列。 關鍵洞察在這裡：蛋白質域既是功能積木，也是演化積木。一旦某個結構穩定、功能明確的域被演化“發現”，它就會一直被保留、被複用。所以你比較不同蛋白質，會看到大量相似片段，這些片段對應所謂的蛋白質域家族。片段之間會有差異，那是突變的功勞，讓同一個域分化出不同功能。**可你極少看到演化把一個域劈成兩半**，因為劈開基本等於把功能清零，對細胞來說是筆虧本買賣。 域和域之間由連線子（linker）串起來。連線子短，兩個域被綁在一起；連線子長，域就能自由擺動，做空間重排。連線子本身極其柔韌，能適應各種形狀，因此是蛋白質之間互相作用時極好的“介面”。它受到的演化約束也和域不同，因為它不需要維持固定結構，規則自然不一樣。 再往上一層，是更少人研究的東西：可變剪接（alternative splicing）。 教科書簡化版是一個基因對應一個蛋白質。科爾金說，在複雜的真核生物裡，這條等式早就失效。一個基因能產出多個功能不同的蛋白質產物。基因裡編碼蛋白的片段叫外顯子（exon），不編碼的片段叫內含子（intron），轉錄成 RNA 時內含子被剪掉，外顯子拼接起來。有時候某些外顯子也被丟棄，或者一個外顯子被另一個替換掉，產物就變了。 這個過程不是隨機的。單細胞測序和 RNA-seq 這類技術讓人看到，剪接事件常常是對疾病或發育階段的動態響應。而且外顯子的邊界經常和蛋白質域的邊界重合，基因層的機器和蛋白層的機器之間存在耦合。科爾金說，要不是這樣，那才叫奇怪。 ## 寫一個能複製自己的程式，和生命的起源 話題拐到電腦科學，聊起 Quine，那種執行後會列印出自己原始碼的程式。科爾金笑了，說這是資訊學奧賽的經典關卡，寫不出來就不算入門。然後比賽就變成了“誰寫得最短”，甚至催生了 Code Golf 這種網站，大家用各種奇奇怪怪的語言比誰的程式碼更短。 萊克斯·弗裡德曼（Lex Fridman）順勢問了個更大的問題：會不會有一天，程式之間能互相交配、變異、複製，形成一個真正的進化生態，而不只是今天這種可以隨時拔電源的機器學習系統？ 科爾金的回答不繞彎：沒理由不行，這可能就是電腦科學裡智慧體（agent）研究的自然演進。 他還提到哈佛、賓大那些機器人實驗室在做的事：造一個機器人，給它多餘的材料，讓它能再造一個自己。物理世界比數字世界難得多，但已經有研究讓機器人造出一座能自我搭建的橋，本質上是機器人部件的自組裝結構。如果再給這套系統加上變異能力，從單一零件一路演化成複雜結構，那就和蛋白質從共同祖先走到今天是一個道理。 他還順帶推薦了黏菌演算法（slime mold algorithm），最早由日本團隊提出，能解一些相當複雜的問題。自然界可借的東西還有很多，神經網路只是其中最粗糙的一種模仿。 ## 彗星塵埃裡的甘氨酸，和那個百分之一的機率 弗裡德曼提到德雷克方程（Drake equation），說自己在影片裡給“生命在宜居行星上出現的機率”估了個 1%。他問科爾金怎麼看。 科爾金的直覺比 1% 還低。他的理由來自 2018 年《自然》的一篇論文：科學家在一顆彗星的塵埃樣本里找到了甘氨酸（glycine），20 種基本氨基酸之一，蛋白質的原料。這個發現讓人興奮，因為它說明生命的原料在宇宙裡並不稀缺。可原料齊備，和原料自己組裝成會自我複製的系統，中間隔著一道至今沒人跨過去的鴻溝。 他提到稀有地球假說（Rare Earth hypothesis），作為德雷克方程的對立面。這個假說認為地球的條件特殊到可能在整個星系裡都獨一份：被遮蔽掉大部分小行星、和太陽的距離恰到好處、水和陸地的比例剛好平衡。要把這套條件在別處復現，難度極高。 科爾金的態度是典型的科學家式謹慎：兩個極端都很罕見，現實幾乎總是落在中間。 > 我們可能既不是獨一無二，但機會也確實不大。（德米特里·科爾金） 弗裡德曼補了一個反方向的極端：也許生命遍地都是，多到我們像一群螞蟻，以為自己的小窩是宇宙唯一，還覺得別的存在不可思議。只是我們暫時理解不了那種生命的形式。這個視角的潛臺詞是，我們對“生命是什麼”的定義，本身可能就是地球侷限的。 金星大氣裡疑似生命跡象的新聞，火星上可能已經滅絕的微生物，木衛二冰層下的海洋，這些科爾金都希望在有生之年看到硬證據。他說，哪怕只發現一個單細胞，只要它和地球生命在某些根本層面不一樣，都算科學的又一個轉折點，等於給出一個相當強硬的說法：生命在宇宙裡到處都是。 ## 一個諾獎得主，在深夜論壇回覆了一個菜鳥 這是整期裡最有畫面感的一段個人故事。 2000 年科爾金在加拿大讀博，做的是符號機器學習的語言，用到化學資訊學和計算機輔助藥物設計。他是應用數學出身，化學對他完全是新大陸，於是天天泡在當時最火的化學論壇 CCL（Computational Chemistry List）上問各種問題，包括很多現在看來很傻的問題。 有一次他發帖，誠懇求一位化學家給點建議，解釋自己的形式化方法能做什麼、打算用在哪兒。發完是半夜，他回去睡了。第二天早上，導師打來電話，說你猜誰回你了。 回覆的人是喬舒亞·萊德伯格（Joshua Lederberg）。 萊德伯格 1958 年拿諾貝爾生理學或醫學獎，發現細菌可以交配、交換基因，那年他 33 歲。他還幫 NASA 找火星生命，更重要的是，他在 1960 年代主持了 DENDRAL 專案，這是最早的專家系統之一，用質譜資料反推分子結構，被很多人視為現代生物資訊學的起點。 科爾金當時的第一反應是：這人是誰？ 萊德伯格在帖子裡說，你們的想法和 DENDRAL 在概念上是相通的，建議去看看。 DENDRAL 要解決的是這樣一個問題：質譜儀打碎一個分子，給你一堆碎片的資料，你怎麼反推出原來的完整分子長什麼樣。萊德伯格的構想是把化學、電腦科學接起來，做一個專家系統，輸入質譜資料和候選分子庫，輸出一份候選清單，再由化學家拍板。原本的野心是讓整個流程全自動完成。 科爾金後來去洛克菲勒大學做博後，部分原因就是想有機會親眼見到萊德伯格。他真的見到了，在一座連線研究園區和摩天樓的小橋上，只聊了短短几句。萊德伯格 2008 年去世。 專家系統為什麼沒落？科爾金在課上講 AI 歷史時會講這個。他給出兩條並存的解釋。一條說它們沒達到預期，被別的方法取代。另一條說它們太成功了，成功到變成日常，融進了後來的技術裡，名字消失了，東西留下了。 他更認同第二條。現代機器學習裡，把領域知識、把專家經驗編碼進演算法，這個思路和當年的專家系統一脈相承。AlphaFold 就是最新的例子：它之所以強，很大程度是因為它把蛋白質的領域知識寫進了架構。 ## AlphaFold 的“解”，解的是 CASP 那一小撮蛋白 2020 年底 DeepMind 宣佈 AlphaFold 2“解決了蛋白質摺疊”，震動整個圈子。科爾金給了個精準的註腳。 生物資訊學裡有幾場公認的“奧運會”。最早、最經典的一場叫 CASP（蛋白質結構預測關鍵評估）。流程是這樣的：實驗科學家先解出某些蛋白質的結構，但不放進公共資料庫（PDB），只公佈序列。全世界的演算法團隊來預測三維結構，再拿實驗結構當標準答案打分排名。 歷史上一路領先的隊伍，靠的是高等生物物理、生物資訊學和資料探勘的組合，跟機器學習關係不大。能借到同源結構的時候，靠“比較建模”從已知結構裡推斷，相對容易。真正難的是沒有任何近親的全新蛋白，這叫從頭預測（de novo）。 AlphaFold 第一次參賽就大幅領先，把整個圈子震了一下。它乾的事，核心是先預測接觸圖（contact map），也就是蛋白質裡哪些部分在空間上彼此靠近，相當於一張距離矩陣。有了這張圖，再還原三維結構就順得多。 AlphaFold 2 又加了一層：把演化資訊也用了起來。同一個蛋白質在不同物種裡有大量變體，把它們對齊，就能看出哪些位置高度保守、大機率在結構上關鍵。這些資訊本來就存在，過去用於特徵工程，現在被整合進了學習過程。他們團隊自己也做過類似的事，設計過基於機器學習的打分函式，用來評估預測出的蛋白互作結構像不像實驗解出來的樣子，那是最早用在 CAPRI 這類互作預測比賽裡的機器學習打分函式之一。 科爾金對“解決”這個詞的保留，落在一個常被忽略的細節上：CASP 聚焦的，主要是那些相對緊湊的單域蛋白。**而一個普通蛋白質往往有兩三個域，神經系統裡負責訊號傳導的蛋白，很多有五到七個域。**多域蛋白怎麼摺疊，離搞明白還差得遠。所以“解決”在這裡的準確含義是：在 CASP 那一組蛋白上，達到了接近實驗精度的水平。臺階很大，終點還遠。 他還提醒一件事：關於 AlphaFold 2 的資訊，當時只有一篇由市場團隊寫的部落格文章，沒有正式的生物學論文。他能做的，有點像解讀經文，從有限文字裡推測方法的真實邊界。 ## 摺疊的機制，仍然是一個謎 結構預測和摺疊機制是兩件不同的事。AlphaFold 能預測終點長什麼樣，但蛋白質在細胞裡到底怎麼一步步折起來的，科爾金說沒人真正知道。 有個現象最讓人費解：一條長長的氨基酸鏈，摺疊速度快得離譜，而且幾乎每次都折成同一個結果。更奇怪的是，這條鏈還在核糖體上被翻譯、還沒完全出來的時候，區域性摺疊就已經開始了。 可能的解釋是模組化摺疊：各個蛋白質域先各自獨立摺好，再組裝成整體。域內部還有更小的穩定結構單元，叫二級結構，比如 α 螺旋、β 摺疊。問題在於，有些二級結構的形成需要鏈首和鏈中同時到位，從頭到尾一次成型這條路走不通。 正因為機制未知，AlphaFold 這類工具的真正價值，是當探針用。改一個殘基，看輸出結構是穩定還是崩掉，就能反推哪些部分對摺疊是關鍵的、哪些不是。工具本身不解釋機制，但它給實驗指了方向。 弗裡德曼問，AlphaFold 會不會帶來諾貝爾獎。科爾金的回答很坦率：諾貝爾獎本身會跟著科學一起演化。今天的重大突破越來越跨學科，很難歸到單一領域。2013 年諾貝爾化學獎就頒給了三位計算生物物理學家，表彰他們用計算模擬研究蛋白質摺疊。那次頒獎本身就說明了態度。至於對計算方法的認可，只會越來越多。 ## 從設計蛋白質到設計病毒，只隔著一層 蛋白質設計早就不是新鮮事。大衛·貝克（David Baker）和 Rosetta 演算法是從頭設計的先驅，可以設計出有特定功能的新蛋白質。設計蛋白質本質上就是設計功能：你控制結構，結構帶來功能。 那能不能用機器學習設計病毒？ 科爾金沒有迴避。他正在帶的專案之一，就是用機器學習判斷某株冠狀病毒是否有致病性。致病株和普通感冒的冠狀病毒株放在一起，看模型能不能從序列裡找出分子層面的決定因素。尤金·庫寧（Eugene Koonin）之前做過類似嘗試，用的是常規的監督學習，問題在於能不能用更前沿的方法推得更遠，比如遷移學習，把模型在蛋白質序列上學到的東西遷移過來。 這套系統如果做成了，價值雙向。正向是預測哪些突變會讓當前毒株更危險，提前為疫苗和抗病毒藥物佈局。反向看，也能用來判斷怎麼改造病毒讓它更危險。 > 這是真的。希望在於幾件事：即便你設計出一條序列，要真正做實驗驗證所有元件都能工作，是另一個完全不同的過程。（德米特里·科爾金） 他還提到監管。2015 年前後，圍繞流感病毒的功能獲得研究（gain-of-function）曾有一次長達半年以上的暫停，科學家要先把風險分析清楚才被允許繼續發表。這類研究一直有人盯著，管得很嚴。 弗裡德曼的擔憂指向更遠：50 年、100 年後，自然疫情和工程化疫情，哪個更可怕？科爾金的答案出人意料地保守：他更擔心自然。**自然界造病毒的產能實在太高了。**而且病毒做武器的邏輯很彆扭，武器的精髓是精確命中目標，病毒很難只打某一個群體，它打的是整個人類。他補充說自己對人性有樂觀的信念，世界上沒有那麼多惡意，不至於走到那一步。 ## 這幾個月，科學界跑出了罕見的加速度 對比 2003 年 SARS 和 2020 年新冠，科爾金說感受最深的是科學界的效率。當年做結構表徵要花好幾年，這次是幾個月。病毒的測序次數前所未有，能非常精確地追蹤演化軌跡，序列還能和具體的地理位置、具體的人關聯起來，因為宿主的基因型也在影響病毒演化。 宿主和病原體的協同演化，這是疫情教給他的最深的一課。 他提到 XPRIZE 有個預測不同地區感染人數的比賽，資料是核心，可資料本身很薄。弗裡德曼借邁克爾·米納（Michael Mina）的設想補了一刀：如果有一天人類能像看天氣圖一樣看病毒傳播，高解析度的感測器追蹤人與人之間各種病毒的流動，那才談得上真正理解演化、真正為下一次大流行做準備。 ## 他推薦的四本書 科爾金給了三本正式推薦，外加一本有聲書的特別提名。 第一本是布林加科夫的《大師與瑪格麗特》。他說這本書影響了他最早的階段，雖然對一個俄羅斯人來說不算多原創的選擇。打動他的是幾條相隔幾個世紀的人生線索如何纏成一個故事，愛情被魔法加持，底下還壓著蘇聯時代的諷刺、幽默和痛。他說這書結尾部分讀起來還是起雞皮疙瘩。想了解俄羅斯文化的人，繞不開這本。 第二本是索爾仁尼琴的《癌症樓》。他讀研時第一次讀。書裡一個人被判終身流放，又得了癌症，被送到一所癌症病房，周圍不斷有人死去。科爾金後來讀到一些醫生的記述，說這本書對病人感受的描寫準確得驚人，有醫生認為每個醫生都該讀一遍。書還有更深的一層：那個長起來又消下去的腫瘤，是對蘇聯體制的隱喻。索爾仁尼琴自己既是體制的一部分，又是古拉格的囚徒，又是癌症病人，三重身份疊在一起。 第三本換了個方向，是馮·諾依曼（John von Neumann）的《計算機與大腦》。這本薄薄的小冊子是他得知自己患癌後寫的，1958 年他去世後才出版。科爾金說這本書難讀，因為每一段都塞滿了想法，密度高得驚人。馮·諾依曼試圖在計算機和神經系統之間架橋，那時候是 1957 年。 特別提名是霍普·雅倫（Hope Jahren）的《實驗室女孩》（Lab Girl），一本有聲書，作者本人朗讀。最打動科爾金的是，書裡某些段落能聽見作者在哭。這種作者和讀者之間的連線，他說自己從沒在讀書時體驗過。想了解學術界、科研是怎麼回事的人，尤其推薦聽這本。 ## 新年決心：把時間還給家人 聊到 2021 年的期待，科爾金說最想念的是旅行。每年夏天他都去歐洲參加一所理論分子生物學暑期學校，學生是從全世界挑出來的天才少年，他說那是每年最亮的一週。2020 年只能線上上辦，效果差很多，他盼著明年能回去。 還有個更私人的決心。居家工作讓他意識到，過去因為科研、教學和各種學術事務，他其實錯過了很多陪伴家人的時間。忙起來的時候，人不會覺得離開家人有什麼影響，因為注意力被別的東西佔滿了。這次他才真正意識到，陪孩子、陪家人有多重要。他的決心是，哪怕世界重新開放，也要儘量多留時間給家人。 節目最後，他應主持人要求，用俄語背了一首他自己同名者寫的詩，講的是新年前後、冬天裡的一種思念。他說讀這首詩時腦子裡總會浮現《大師與瑪格麗特》的女主角瑪格麗特。有些東西離得很遠，卻又很近。 - **重讀“積木”這個概念。**下次看到任何關於蛋白質的科普，先問一句：講的是整條鏈，還是其中一個域？這個區分能幫你看懂結構預測、藥物設計、演化分析裡大量新聞的真正邊界。 - **看 AlphaFold 類新聞時，盯住“CASP 那一小撮蛋白”這個限定。**“解決了蛋白質摺疊”是在特定資料集上成立的結論，多域蛋白、膜蛋白、蛋白複合物都還在射程之外。別被標題帶走。 - **評估一個新的病毒靶點時，問它保守不保守。**刺突蛋白顯眼但愛變，M 蛋白這類結構蛋白不顯眼卻穩定。穩的靶點意味著耐藥門檻更高，這個判斷標準在看任何抗病毒藥物新聞時都用得上。 - **想入門科研，去歷史裡找人在公開論壇上的對話。**萊德伯格在 1990 年代半夜回一個陌生博士生的帖子，這種事今天還在發生，只是搬到了 GitHub、Twitter 和郵件列表。主動提問的成本，遠低於它能帶來的連線。 - **如果你在做 AI，翻一翻專家系統的歷史。**它們消失的方式有兩種說法，一種是失敗，一種是太成功以至於融進了血液。今天把領域知識編碼進模型的做法，和六十年前是同一條思路，摸清這條線索能少走很多彎路。 - **把“陪伴具體的人”寫進日程。**這是科爾金花了一整年才想明白的事，也是這期裡唯一和生活直接相關的建議。忙不是藉口，忙本身就是問題。